近年来，大量报道表明中性粒细胞对肿 瘤具有细胞毒性或抑制作用［24］。Takasugi 等［25］首次发现外 周血中性粒细胞对多种肿瘤细胞系具有直接的细胞毒性。 由过氧化氢( H2O2 ) 介导的中性粒细胞与肿瘤细胞相互作 用，通过细胞毒性抑制肿瘤细胞转移扩散。此外，中性粒细 胞与肿瘤细胞之间 Fas 配体/ Fas 信号转导相互作用可导致 肿瘤细胞周期停滞［26］。产生白细胞介素-17( IL-17) 的 γδT 细胞( γδ17T 细 胞) 可促进肿瘤生长和转移。Mensurado 等［27］发现，TAN 衍生的 ＲOS 通过诱导氧化应激可抑制小鼠 γδ17T 细胞的增殖，抑制 TME 中 IL-17 的分泌，发挥抗肿瘤 作用。
中性粒细胞引导巨噬细胞进行免疫攻击
中性粒细胞引导T细胞进行免疫攻击
中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中的潜在作用随着免疫检查点阻断和嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 ( chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAＲ-T) 的成 功应用，免疫治疗已成为肿瘤治疗中颇具应用前景的方法之 一［28］。目前，免疫疗法主要靶向肿瘤浸润的 T 淋巴细胞和 自然杀伤细胞发挥抗肿瘤作用，但对于部分癌症患者的痊愈 还存在一定的局限性［29］。通过靶向 TME 中其他免疫细胞可 实现协同治疗效果。中性粒细胞是存在于 TME 中的重要免 疫细胞，参与肿瘤进展及炎症反应，与肿瘤对化疗和检查点 阻断的抵抗有关［30］。目前关于中性粒细胞在肿瘤免疫治疗 中的研究如下。CD47-SIＲPα 检查点与中性粒细胞CD47 是在肿瘤细 胞上广泛表达的髓样细胞抑制性配体，通过与中性粒细胞表 面表达的相应受体信号调节蛋白 α( signal regulatory protein α，SIＲPα) 结合，向下游发出免疫抑制信号。有数据表明，谷 氨酰 胺 － 肽环转移酶样蛋白 ( glutaminyl-peptidecyclotrans- ferase-like protein，QPCTL) 为 CD47-SIＲPα 检查点的主要组 成部分，抑制其表达可限制 CD47-SIＲPα 调控轴之间的信号 转导，通过抗体依赖性细胞吞噬作用和细胞毒性作用增强中 性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤能力［31］。Liu 等［32］开发了一种 抗人 CD47 单克隆抗体———Hu5F9-G4，在体外诱导可增强中 性粒细胞介导的吞噬作用，且与利妥昔单抗联合治疗可完全 消除异种移植小鼠非霍奇金淋巴瘤( non-hodgkin's lympho- ma，NHL ) 。Ｒing 等［33］ 开 发 了 一 种 抗 SIＲPα 抗 体——— KWAＲ23，与其他免疫检查点抑制剂联合使用可显著增强中 性粒细胞的抗肿瘤活性。目前 CD47-SIＲPα 检查点有望成为 新的免疫 治 疗 靶 标，并且正在进行许多临床试验来评估 CD47-SIＲPα 阻断疗法［34］。HGF-c-MET 调控轴与中性粒细胞c-MET 是由 MET 原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶，c-MET 信号通路在组 织再生和肿瘤发生中调节细胞存活、增殖和迁移。Glodde 等［35］发现 c-MET 通过与其配体肝细胞生长因子( hepatocyte growth factor，HGF) 相互作用，促进骨髓中性粒细胞向淋巴 结和肿瘤组织募集，抑制 T 细胞增殖和效应功能，使用c-MET 抑制剂———Capmatinib 阻断中性粒细胞募集，可促进 T 细胞 浸润肿瘤组织，改善 T 细胞靶向治疗( 如过继性 T 细胞转移 和检查点阻断治疗) 的疗效。见图 1。 4．3 粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony stimulating fac- tor，G-CSF) 与中性粒细胞 G-CSF 是中性粒细胞产生和分 化的主要调节因子，可将血液中的中性粒细胞、单核细胞和 淋巴细胞募集到炎症部位，并在多种肿瘤中高表达。Bru 等［36］研究表明，重组人粒细胞集落刺激因子( rhG-CSF) 通过 诱导中性粒细胞增殖，抑制胰腺癌肿瘤生长。Li 等［37］ 研究 表明，G-CSF 在 AOM/DSS 处理的小鼠结肠炎相关癌肿瘤模 型中过表达，可将 MDSC 募集到发炎的结肠组织中，并保持 未成熟状态，促进 MDSC 增殖和抗凋亡能力。使用抗 G-CSF 单克隆抗体处理后 MDSC 积聚减少，肿瘤减小。Lu 等［38］将 免疫检查点封锁与靶向 MDSC 的疗法联合使用时，原发性和 转移性去势抵抗性前列腺癌表现出强大的协同反应。因此， G-CSF 可作为结肠炎相关肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点。
