引言：
在欧洲肿瘤医学协会会议上，广东肺癌研究所主任、医学博士吴一龙公布了一项临床试验，结果显示：与化疗相比，接受特珀替尼＋易瑞沙治疗存在MET突变EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者无进展生存率和总体反应均有改善。
MET——新的治疗靶点
MET 是一种肝细胞生长因子（HGF）酪氨酸激酶受体，是一种由 c-met 原癌基因编码的蛋白产物，作为多类肿瘤潜在的治疗靶点被医学研究人员所关注。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET 激活途径多样，并通过多种机制影响肺癌细胞的生存、生长和侵袭。大量研究显示，MET 既可以作为 NSCLC 的原发驱动基因，也可作为继发耐药的旁路基因或旁路分子。
MET基因突变机制
c-MET是肝细胞生长因子（hepatocytegrowth factor, HGF）的酪氨酸激酶受体，其胞内的近膜区部分有MET基因14号外显子编码，包含重要的调节元素。HGF-MET信号异常激活的主要方式包括：HGF过表达、MET扩增、MET蛋白过表达以及MET基因突变。7月，美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas, TCGA）在Nature杂志上发布了230例可切除肺腺癌的包含DNA, mRNA, miRNA水平的综合基因谱分析结果。通过对mRNA和DNA高通量测序结果及序列比对分析，发现4%（10/230）肺腺癌因MET基因DNA水平第14号外显子剪接区域的突变导致MET EX14在mRNA水平出现部分或完全跳跃缺失（exon 14-skipping）。
无进展生存期是化疗的5倍
根据结果，研究者评估的MET阳性肿瘤患者治疗意向人群中位无进展生存期分别为: 特珀替尼＋易瑞沙(n = 31)为4.9个月，化疗组为4.4个月。
在MET扩增的患者中，中位无进展生存期的增加是化疗的5倍多。特珀替尼＋易瑞沙治疗MET扩增患者的中位无进展生存期为21.2个月，化疗仅4.2个月。
特珀替尼＋易瑞沙组的无进展生存期也增加了，而特珀替尼＋易瑞沙组的肿瘤表达量也很高。接受联合化疗的患者中位无进展生存期为8.3个月，而接受化疗的患者中位无进展生存期为4.4个月。
在高表达MET和MET扩增肿瘤患者中也观察到较高的总体反应率(ORR)。整体人群(n = 55)中，特珀替尼＋易瑞沙的ORR为45.2%，化疗组为33.3%。对于MET表达的肿瘤联合治疗的ORR为68.4%，联合化疗的ORR为33.3%。MET扩增肿瘤的ORR分别为66.7%和42.9%。
这是第一个将特珀替尼＋易瑞沙与复发EGFR突变型NSCLC化疗、MET过表达或MET扩增相比较的随机研究，”广东肺癌研究所主任、医学博士吴一龙说。
新疗法不良反应更小
Tepotinib是一种有效的高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，以前曾在实体肿瘤中显示过活性。临床前数据显示，tepotinib有能力克服异常MET激活导致的EGFR TKIs获得性耐药。吴教授指出，大约50%的亚洲和10%的白人NSCLC患者发生EGFR驱动突变。
本研究在亚洲患有局部进展期或转移期EGFR阳性、MET突变NSCLC的患者中进行。患者或口服替波替尼500毫克+口服吉非替尼250毫克，或静脉注射培美曲塞和顺铂。
附加的标准包括对先前EGFR TKIs的耐药性，以及没有先前的HGF/MET路径导向治疗。分层因素为MET突变类型和EGFR TKI前期处理。研究的主要终点是主要研究者评估的无进展生存期。ORR和安全性是次要的终点。
Tepotinib已被证明具有可接受的安全性。在本分析中，虽然100%的两组患者都经历过治疗突发不良事件(TEAEs)，但在接受联合治疗的11例患者(35.5%)和化疗组的8例患者(34.8%)中发生过严重不良反应事件。
“tepotinib和gefitinib的治疗通常耐受性良好，大多数不良反应的严重程度为轻度到中度，”吴教授解释说。
特珀替尼＋易瑞沙组患者最常见的不良反应是淀粉酶增加和中性粒细胞计数减少。在化疗组中，7例(30.4%)患者贫血，3例(13%)患者低钾血症。特珀替尼＋易瑞沙臂因不良反应而停止治疗有3例患者，化疗组为1例。此外，实验组与不良反应相关的死亡人数为1人，对照组为0人，但与研究治疗无关。
参考文献：
Tepotinib Plus Gefitinib Demonstrates PFS Improvement Versus Chemotherapy in MET+ EGFR-Mutant NSCLC
