“有很多患者对PD-1抑制剂等免疫疗法没反应,这里面的一个重要原因是,这些患者体内的T细胞根本就没有进到肿瘤里面去,何谈杀死癌细胞。”加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Gabriel Abril-Rodriguez博士说[1]。
肿瘤是一个坚固的堡垒,它有很多办法阻止抗癌的杀伤性T细胞进到自己内部。
即使是PD-1抑制剂等免疫治疗药物,也束手无策。
前不久,UCLA的Antoni Ribas和Catherine S. Grasso领导的研究团队,在《自然》最新子刊《自然·癌症》的创刊号上发表重要研究成果:他们终于找到了肿瘤拒T细胞于千里之外的原因[2]。
它是一个名叫PAK4的丝氨酸/苏氨酸激酶。肿瘤阻止T细胞进入,PAK4干系重大。只要清除肿瘤的PAK4,T细胞就可以大举进入肿瘤,之前那些PD-1抑制剂久攻不下的肿瘤,也能被消灭。
Abril-Rodriguez博士就是这个研究的第一作者。据了解,PAK4抑制剂的临床研究(NCT02702492)正在开展之中。预计明年5月份会出初步结果。
▲ 左到右:Antoni Ribas和Gabriel Abril-Rodriguez(图源:UCLA)
免疫治疗强大而持久的治疗效果[3],已经改变了癌症的治疗模式。不过依然有很多患者不能从中获益。
杀伤性T细胞等免疫细胞不能正常进入肿瘤[4,5],是学界普遍认同的耐药机制。而且已经有非常多的研究表明,肿瘤可以通过多种手段拒免疫细胞于千里之外[6-9]。其中最受科学家关注的是WNT/β-catenin这条通路,与其他的方式不一样,肿瘤似乎会利用这条通路主动阻止免疫细胞的进入[10,11]。
虽然相关的机制发现了不少,但是鲜有机制有助于解决肿瘤对免疫治疗的耐药问题。主要原因还是在于,前面发现的那些关键节点,很难被当做药物靶点[2]。
要解决耐药问题,科学家就不能临渊羡鱼,只能退而结网。
Abril-Rodriguez博士分析了41名接受过抗PD-1抗体治疗的黑色素瘤患者的组织。他们很明显看到响应治疗与不响应治疗的组织之间的差异。
那些对免疫治疗有反应的患者,肿瘤组织里明显有更多的浸润性T细胞,CD8+T细胞,髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞。而对治疗没反应的患者,肿瘤组织中大多缺乏浸润性T细胞。
▲ 响应与不响应患者的T细胞浸润差异
这与之前的认知是一致的。
那响应治疗和不响应治疗的肿瘤之间,在基因的表达层面有什么差异呢?
Abril-Rodriguez找到了18个基因的表达变化与免疫细胞的浸润有关联。不过,在这所有的18个基因里面,只有一个基因有药物开发价值。
没错,它就是咱们前面提到的PAK4。
▲ 看仔细喽,那个小黑点就是PAK4
巧的是,之前的研究已经发现,这个PAK4激酶与肿瘤的形成关系密切,尤其是还关系到WNT/β-catenin通路的激活[12,13]。
发现这层关系,想必Abril-Rodriguez一定非常激动。不过他还是非常清醒。他首先在自己的这个41人队列和另外一个队列[4]中,再次验证了PAK4的表达水平与免疫浸润之间的负相关性确实存在。这一点非常关键。
这个关系坐实了,才可以探索在耐药的肿瘤中PAK4激酶是否影响了WNT/β-catenin通路的激活。
结果如Abril-Rodriguez所愿,PAK4激酶的缺失,没有影响WNT/β-catenin通路蛋白的表达水平,但是β-catenin第675位丝氨酸的磷酸化水平,确实是大幅降低了。补回PAK4激酶的话,675位氨基酸的磷酸化就恢复正常了。
▲ PAK4缺失与磷酸化的关系
以上这些数据告诉Abril-Rodriguez,PAK4激酶与WNT/β-catenin通路的活化确实关系密切,没了PAK4,WNT/β-catenin这条通路也就凉了。
再结合我们前面介绍过的WNT/β-catenin这条通路的激活,与肿瘤主动阻止免疫细胞进入有关。你肯定已经猜到,Abril-Rodriguez找到答案了。
针对PAK4激酶设计靶向药物,就能帮杀伤性T细胞攻破肿瘤的防线,提升免疫治疗的效果。
不过,前文介绍的背景信息毕竟是别人的研究成果,能不能重复的出来还不一定,以及PAK4抑制剂联合抗PD-1抗体真的能拿下对免疫治疗耐药的肿瘤吗?这些都是未知数。
显然,现在到了决定胜负的最关键一步了。
▲ 论文首页
在这一步,Abril-Rodriguez采用了两种方法,一种是敲除耐药癌细胞的PAK4基因,另一种是用PAK4激酶和NAMPT双特异性抑制剂KPT-9274。
这两种努力都没有白费。无论是敲除耐药癌细胞的PAK4基因,还是直接用KPT-9274抑制剂,肿瘤中的浸润免疫细胞水平都显著提高了。
KPT-9274和抗PD-1抗体联用,治疗耐药肿瘤的效果也显著提升。
Abril-Rodriguez总算可以确认自己找到了肿瘤的破绽了。
▲ 联合使用的效果与其他治疗方法相比,效果提升显著
更让Abril-Rodriguez欣喜的还在后头。
他分析了癌症基因组图谱(TCGA)数据库中多达32种癌症的转录组数据,发现在18种肿瘤中,PAK4水平与免疫细胞的浸润存在负相关性,这其中就包括“癌王”胰腺癌。
▲ 这种相关性,在肿瘤中普遍存在
而且,去年就有研究发现,泛PAK4抑制剂,对胰腺癌的治疗表现出了一定的效果[14]。这就意味着,PAK4激酶抑制剂的使用范围可能非常广泛。
“为那些对免疫治疗没有反应,或者耐药的癌症患者开发这样的联合疗法,是我们努力让更多人从免疫治疗中获益的第一步。”Antoni Ribas教授说[1],“我们这个研究结果表明,PAK4激酶抑制剂或许能扩展到那些对免疫治疗有超强抵抗力的癌症类型,例如胰腺癌。”
无论如何,期待PAK4激酶抑制剂的I期临床研究能在明年出阳性结果。这样的话,后续与免疫治疗联合使用的临床研究,也就能安排上了。
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参考资料:
[1].http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-study-gene-inhibition-cancer-immunotherapy
[2].Gabriel Abril-Rodriguez, Davis Y. Torrejon, Wei Liu, et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy[J]. Nature cancer, .
[3].Tumeh P C, Harview C L, Yearley J H, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J]. Nature, , 515(7528): 568.
[4].Riaz N, Havel J J, Makarov V, et al. Tumor and microenvironment evolution during immunotherapy with nivolumab[J]. Cell, , 171(4): 934-949. e16.
[5].Jerby-Arnon L, Shah P, Cuoco M S, et al. A cancer cell program promotes T cell exclusion and resistance to checkpoint blockade[J]. Cell, , 175(4): 984-997. e24.
[6].Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo J A, et al. Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy[J]. Cell, , 168(4): 707-723.
[7].Peng W, Chen J Q, Liu C, et al. Loss of PTEN promotes resistance to T cell–mediated immunotherapy[J]. Cancer discovery, , 6(2): 202-216.
[8].Spranger S, Gajewski T F. Impact of oncogenic pathways on evasion of antitumour immune responses[J]. Nature Reviews Cancer, , 18(3): 139.
[9].Spranger S, Bao R, Gajewski T F. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity[J]. Nature, , 523(7559): 231.
[10].Grasso C S, Giannakis M, Wells D K, et al. Genetic mechanisms of immune evasion in colorectal cancer[J]. Cancer discovery, , 8(6): 730-749.
[11].Luke J J, Bao R, Sweis R F, et al. WNT/β-catenin pathway activation correlates with immune exclusion across human cancers[J]. Clinical Cancer Research, , 25(10): 3074-3083.
[12].Vershinin Z, Feldman M, Chen A, et al. PAK4 methylation by SETD6 promotes the activation of the Wnt/β-catenin pathway[J]. Journal of Biological Chemistry, , 291(13): 6786-6795.
[13].Radu M, Semenova G, Kosoff R, et al. PAK signalling during the development and progression of cancer[J]. Nature reviews Cancer, , 14(1): 13-25.
[14].Wang K, Huynh N, Wang X, et al. Inhibition of p21 activated kinase enhances tumour immune response and sensitizes pancreatic cancer to gemcitabine[J]. International journal of oncology, , 52(1): 261-269.
本文作者 | BioTalker
《自然》子刊:攻破肿瘤!UCLA科学家发现 抑制肿瘤的一条特殊的信号通路 可让T细胞长驱直入肿瘤 增强免疫治疗效果丨科学大发现