2001年4月9日，佘诗曼主演古装武侠剧《倚天屠龙记》，在剧中饰演外表美丽温柔、冰雪聪明的峨眉派第四代掌门周芷若，因而被大家所喜欢。
8月23日，佘诗曼主演的古装喜剧《公主嫁到》（又名《宫心计2》）播出，她在剧中饰演刁蛮任性却又心地善良、足智多谋的昭阳公主，而该剧则以平均收视34点，最高收视45点的成绩再次成为香港年度收视冠军，而她亦凭借该剧获得MYAOD我的最爱TVB剧集颁奖典礼我的最爱电视女主角和十大我的最爱电视角色奖、万千星辉颁奖典礼我最喜爱的电视女角色奖、以及第16届亚洲区电视大奖佘最佳戏剧女主角奖等奖项。
2月19日，主演的浪漫爱情电影《冲上云霄》上映，她在片中饰演空中服务员潘家诗，该片上映6天内地票房累计破亿，在香港地区夺得贺岁华语片票房第一，佘诗曼是香港演艺圈一个传奇式的人物，《碧血剑》里的阿九、《火舞黄沙》里的春分、《金枝欲孽》里的尔淳，她饰演的每一个角色都掷地有声。
