食管癌的癌前病变：Barrett食管

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1伴有重度不典型增生的Barrett’s食管

介绍

食管癌患者在发现疾病时大多已经不在早期。食管浆膜层缺如，可能导致早期肿瘤侵犯邻近结构，比如气管，主动脉和脊柱。食管广泛的淋巴引流途径和肿瘤在出现典型症状时会有较长的一段时间导致了高的淋巴结转移率。

非创伤性检查常规用于食管癌的分期，包括食管镜和ct。这些检查随着近来发展起来的pet检查而有所争议。

eus（内镜超声）使用了可弯曲的内镜和超声图像。由于内镜超声能够分辨食管壁的各个层次及食管旁组织，故而其被证实在食管癌分期中有用。内镜超声看起来比ct在诊断食管癌早期还是进展期更准确。内镜超声判断t1和t2的准确率为85%，而ct为12%。内镜超声总的准确率为85%，而ct为59%。

pet在诊断原位癌或者t1病变的早期癌没有什么价值，但它在排除转移性疾病或者分辨出可疑的转移淋巴结是有用的。luketich和他的同事们发现pet对远处转移的敏感性、特异性、准确率分别为88%、93%和91%。对于局部淋巴结转移，敏感性、特异性、准确率分别为45%、100%和48%，这意味着小的局部淋巴结转移不能使用目前的pet技术分辨。

内镜超声引导下细针吸取（fna）在1989年被报道用于食管下段切除后食管癌复发的诊断。淋巴结转移能够使用fna评估，这对于制定治疗计划至关重要，尤其在手术以前。内镜超声引导下的细针吸取目前能够取得准确的淋巴结分期，大约在75%左右。

许多手术研究表明食管癌术后的生存重要的分层因素是准确的病理分期。食管癌术前微创手术分期可能可以像肺癌术前一样使用纵隔镜分期一样成功。联合ts/ls（胸腔镜/腹腔镜）对胸腔和腹腔疾病分期由3个癌症和白血病b组机构后续系列中进行了评估，其准确率超过90%。这个研究同时也显示了基于无创性诊断方法包括ct、mri、eus的临床分期可用于指导外科医生在做ts/ls分期时能够聚焦于活检阳性率最高的可疑目标区域。ts/ls分期最大的优势在于评估局部和腹部淋巴结是否转移有更高的准确率。这些信息在病人分层和治疗选择中非常重要，尤其中新的治疗策略中。

食管癌单纯手术治疗的成功率主要与疾病的分期有关。对于大部分患者，仅为局部食管癌，手术切除能够提供最好的局部控制的机会和缓解进食困难最好的办法。但是，在除了最早期（t1n0m0或者t2n0m0）以外的的其它所有食管癌患者中，当手术切除作为单一的治疗手段的时候，局部和全身复发都经常发生。

如果肿瘤侵犯的深度只达粘膜下层而没有局部淋巴结累及或者远处播散，大部分完全切除的患者能够存活5年以上。尤其在t1亚组里，最近的数据显示发生意料之外的淋巴结转移的非常罕见。鉴于此，单纯手术是个合理的选择。这避免了放化疗带来的并发症，同时也避免了术前放化疗所带来的风险。单纯手术切除生存率在60%－90%，主要取决于肿瘤实际侵犯到哪一层。既然淋巴结转移非常罕见并且手术通常能够治愈，因此这个子集的病人单纯手术最有意义。因为这里需要淋巴结清扫的很少，所以经食管裂孔食管切除术可以考虑。

技术原理

经食管裂孔食管切除术采用上腹部正中切口和左颈部切口。和经左胸方式不同，经食管裂孔的方式提供了腹腔良好的暴露。进行kocher手术非常容易，能够把幽门提到差不多裂孔的地方，帮助获得足够的长度以将胃拉到颈部。幽门切开和幽门成形容易操作，将减少术后胃不动所产生的症状。并且这种方法能够更好的暴露进行为以后营养用的空肠造瘘，这将有助于术后营养支持。

经食管裂孔食管切除术没有胸部切口有其潜在的优势。避免了胸部切口相关的疼痛，避免了单肺通气的麻醉。通常无需放置胸管。这些因素对于具有严重copd和/或肺功能差的患者而言尤为重要。另一方面，纵隔无法显露限制了外科医生获得完全的手术野暴露从而延长了手术时间，使得这种方法对于心功能比较差的患者而言，术中危险性增加。

经食管裂孔食管切除术的左颈部切口为颈段食管提供了良好的暴露。食管切除能够在颈部切得相当高，甚至是高位食管病变也足够包括。相对于胸内吻合，这种方法的管状胃的长度需要能够到达颈部，由此导致吻合口瘘发生率高并且吻合口狭窄率高。当发生颈部食管胃吻合口瘘时，可以重新打开颈部伤口，这样很容易达到满意的引流，使得临床后果比胸内吻合口瘘要轻。尽管使用吻合器行颈部胃食管吻合的方法已经有人叙述，但是缺乏理想的合适的吻合器械，使用这些技术从某种意义上讲比较困难。吻合口通常采用手工吻合，如果用吻合器吻合所花的时间也多。

左侧喉返神经在经食管裂孔食管切除术时较容易损伤，左侧声带麻痹是容易发现的的并发症之一。加之吞咽的不协调容易发生误吸，声带麻痹会降低咳嗽的有效性和降低气管支气管的清理能力。保留近端食管蠕动功能可以帮助减低术后明显的胃食管反流。经食管裂孔食管切除术保留了相对较短的颈段食管从而比胸内吻合保留了较长的食管更无屏障而不可避免地发生胃食管反流。

很少早期的食管癌患者需要放疗和化疗。这些病人如果手术切除风险比较大时可以考虑成为这个方式的候选人，其包括有严重并发症而不能安全手术切除的患者。只有在患者有严重医疗问题而不能耐受同步化疗时才考虑单纯放疗。作为选择，如果手术不被考虑时，应该确却地按照rtog方案的给予化疗，非手术治疗。

结论

虽然对于大多数局部的食管癌患者，手术切除提供了最好的局部控制的机会和缓解吞咽困难最好的方法，当手术只是作为单纯的治疗手段时，疾病的局部和全身复发都经常发生。因为食管癌手术治疗治愈率低，因此其它的治疗方式被增加到这个治疗中。在胃代食管或者结肠代食管术后，辅助放疗使得一大堆正常组织受损从而导致了远期的并发症。在完全的手术切除以后，如果没有明确的转移，目前没有证据表明辅助放疗和辅助化疗能够带来生存优势。

术前化疗和术前放疗均被报道过能够提高食管癌患者的生存率。现有的食管癌三联治疗数据表明，在增加了治疗相关死亡率的同时总的生存率仅是轻微提高。新辅助化疗最好的生存率预测因素是病理上的完全缓解。目前为止，仍然没有完全可靠的方法来对新辅助化疗以后的患者进行重新分期以判定病理上的完全缓解。新的重新分期技术、新辅助化疗的危险和好处都有待进一步研究。

2频繁的SMAD4失活引起Barrett食管致癌作用中beta转化生长因子信号损伤

频繁的smad4失活引起barrett食管致癌作用中beta转化生长因子信号损伤 beta转化生长因子(tgf-beta)常常与与胃肠的致癌作用有关，但它在其中起的作用目前还不清楚。为了研究tgf-beta在其中所起的作用，科学家们做了以下研究：他们使用逆转录pcr，蛋白质印记法和免疫组织化学检测食管内窥镜组织切片和相关细胞株中的tgf-beta信号通路中各组分的表达。用荧光原位杂交甲基化pcr和测序来检测smad4的基因组改变。并往smad4缺失的细胞株bic-1里转入smad4然后检测tgf-beta应答水平。结果发现，smad4的mrna水平在组织转化，发育不良，腺癌的个体中依次降低。四分之一的食管腺癌(ac)样品出现smad4蛋白异构体，这些蛋白异构体与基因序列并不一一对应。70%的原发ac样品的smad4启动子区域都发生了甲基化。这些结果说明，在be致癌作用中，smad4的下调的机制有许多种，包括甲基化，缺失和蛋白修饰等等。tgf-beta的高频突变导致了tgf-beta介导的细胞生长功能的显著减弱。

3食管癌的癌前病变：Barrett食管

barrett食管(barrettesophagus，be)指食管下段复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，可伴肠化或无肠化。伴有特殊肠上皮化生者属食管腺癌的癌前病变。

barrett食管发病为先天性，抑或后天获得，多数认为，后天获得可能性大。该病多见于中老年人，通常不出现症状，多在食冷、热食物，特别是酸性食物后，或取卧位时，出现烧心、泛酸、胸骨后痛和吞咽困难等症状。

该病诊断主要根据内镜检查和食管黏膜活检。当内镜检查发现有明显柱状上皮化生或病理学活检证实有杯状细胞存在时，可诊断为barrett食管。也可通过放射线、食管测压、食管ph监测、食管黏膜电位差测定、放射性核素扫描等辅助检查进一步证实。

barret食管治疗包括：1.一般治疗。如：避免平卧位，尤其餐后不宜平卧，应取直立位或餐后散步。睡眠时取左侧卧位(胃内容物积聚于胃底不易进入食管)或抬高床头。2.药物治疗。抑酸是治疗该病的主要药物，在抑酸药物中，质子泵抑制剂(ppi)优于h2受体拮抗剂，但目前尚无证据表明ppi有逆转柱状上皮化生的作用。促动力药、黏膜保护剂等对控制barrett食管症状也有一定疗效。3.内镜治疗。内镜下治疗barret食管的原理是在强有力制酸情况下，用各种化学或物理方法去除化生组织或异常增生上皮，促进鳞状上皮再生修复。目前，常采用的内镜治疗方法有：氩离子凝固术、高频电治疗、激光治疗、射频消融、光动力治疗、内镜下黏膜切除术和冷冻消融等。4.手术治疗。主要适用于保守治疗无效的barret食管及其并发症。

鉴于barrett食管有发展为食管腺癌的危险性，因此，应对barrett食管患者进行定期随访，目的为早发现异型增生和早期癌。不伴有异型增生的barrett食管患者，每2年接受1次内镜复查，如果2次复查后都未检出异型增生，可酌情将随访时间放宽。对伴有轻度异型增生者，第1年应每6个月接受1次内镜复查，如果异型增生没有进展，可以每年进行1次内镜复查。对重度异型增生的barrett食管患者应：①建议内镜下黏膜切除或手术治疗；②密切监测随访，直到检出黏膜内癌。

4Barrett食管可行系统内镜活检

美国华盛顿大学levine等通过对大宗病例研究发现，对barrett食管患者进行系统内镜活检是安全的。

barrett食管是一种癌前病变，经过多个步骤演变为恶性肿瘤，其中包括获得性基因组不稳定性、细胞增殖的失控和化生上皮异常克隆的形成等步骤。研究表明，在发展为恶性肿瘤之前，基因组和形态异常细胞群蔓延至食管黏膜面的不同面积。这种上皮克隆的分布在各个患者并不一样，有的可以分布在整个barrett食管段，有的则局限在较小的范围内。由于barrett食管是食管癌危险因素之一，因此，目前将内镜活检监测作为治疗barrett食管的一部分。 内镜检查时使用大活检管道胃镜和“巨大的”活检钳（即由olympus生产的有针的杯样活检钳），以便取到较大的组织标本。从胃食管交界到鳞状上皮与柱状上皮交界，从4个象限（1/4圆周）每隔2cm取1块活检标本用于组织学和dna含量检查，以前诊断高度不典型增生者活检间隔为1cm。该研究结果表明，有经验的医师、护士和技术人员对barrett食管病人进行系统内镜活检，并不造成食管出血和穿孔，是安全的。

5Barrett食管历史回顾

tileston 首次提出下段食管柱状上皮排列，他复习了44 例消化性溃疡的病人，其中部分病人有“溃疡周边有与胃完全相同的腺体”。

1950 年，在一篇题为食管慢性消化性溃疡和食管炎的文章中，norman barrett 也提到相同的发现，他反对tileston 早期的发现，提出溃疡位于胃，而不是食管，他认为这是由于先天性短食管把胃拉到胸腔。

1953 年，allison 和johnstone 证实这些改变实际上是在食管，其覆盖了胃样的柱状粘膜。

1957 年barrett 接受了tileston 的最初观点和allison 、johnstone 的理论，他放弃了“短食管”牵拉的概念，提出此病应称为“下食管柱状上皮排列”，这种食管的柱状上皮排列就是众所周知的barrett 食管，这些表现和相关的并发症（溃疡、狭窄、出血和癌）都与barrett 食管一词相关，故要包括所有这些疾病的更贴切的名词应为“barrett 病”。

目前，barrett 病的治疗是普胸外科最有挑战性的领域之一。

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