01.IMpower130研究：首次证实PL-L1抗体联合化疗一线治疗晚期肺癌获益！
免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞（NSCLC）的治疗已取得了长足的进展，可延长NSCLC患者的总生存期（OS），与化疗联合作为一线治疗时也能显示出临床益处。IMpower130研究结果显示，相比单纯化疗，免疫联合化疗用于EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者的一线治疗，在OS和无进展生存期（PFS）上都带来了显著的临床获益。
研究发表于Lancet Oncology。广东省人民医院吴一龙教授和暨南大学血液学研究所李扬秋教授对该研究发表了题为“NSCLC第二波免疫联合治疗汹涌而至”的述评，指出这是第一项证实PD-L1抗体联合化疗一线治疗晚期NSCLC获益的大型多中心随机对照III期临床研究。
IMpower130是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，在8个国家（美国、加拿大、比利时、法国、德国、意大利、西班牙和以色列）的131个中心进行。入组条件为：年龄18岁或以上，并且具有组织学或细胞学证实的IV期非鳞NSCLC，PS评分为0或1，并且未接受过化疗。
患者以2：1的比例被随机分配至免疫联合化疗组（atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇）或单独化疗组（卡铂+白蛋白紫杉醇）。研究的共同终点是研究者评估的EGFR/ALK野生型的ITT人群的PFS和OS。
研究在4月16日至2月13日期间，共纳入724名患者，免疫联合化疗组451例，化疗组240例。两组的中位随访时间相似（联合组18.5个月 IQR 15.2-23.6 vs 化疗组19.2个月 IQR 15.4 - 23.0）。
结果显示，免疫联合化疗在生存期上有明显的获益，免疫联合组中位OS为18.5个月（95％CI 16.0-21.2），化疗组为13.9个月（95％CI12.0-18.7）（HR=0.79, 95％CI 0.64-0.98, p=0.033），见图1。中位PFS联合组对比化疗组为：7.0个月
（95％CI 6.2-7.3）vs5.5个月（95%CI 4.4-5.9）（HR=0.64, 95％CI 0.54-0.77, p 0.0001），见图2。
图1 联合组对比化疗组PFS分析
图2 联合组对比化疗组OS分析
安全性方面，最常见的3级及以上的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（联合组32% vs 化疗组28%）和贫血（联合组29% vs 化疗组20%）。治疗相关死亡联合组的473名患者中出现8例（2％），而化疗组232名患者中出现1例（ 1％），见表1。
表1 治疗相关不良事件汇总
IMpower130研究将atezolizumab联合化疗用于EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者的一线治疗，结果在OS和OS上都显示出了显著的临床获益，并且安全性上也是可控的。本研究进一步支持免疫联合化疗作为转移性NSCLC的一线治疗策略在临床推广。
02.CheckMate153研究,老年患者也能从免疫治疗获益
免疫治疗在晚期肺癌患者中的应用越来越广泛，大部分免疫治疗的临床研究会将老年患者和PS评分较差患者排除在外，因此这一部分肺癌人群能否从免疫治疗中获益，以及其接受免疫治疗的安全性还较为空白。而CheckMate153将这一人群纳入了研究，发现老年患者仍能从免疫治疗中获益，但是PS较差的患者免疫治疗并不能延长生存。研究结果于日前发表于JTO上。
该研究纳入ECOG PS评分为0-2分，既往接受过系统治疗并发生疾病进展的IIIB/IV期NSCLC患者。给予纳武利尤单抗（每2周使用3mg/kg）治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒副反应。研究的主要终点是3-5级治疗相关不良事件（AE）的发生率。
结果显示，在1426例接受治疗的患者中，556例（39％）患者年龄≥70岁，128例（9％）患者的PS评分为2分。研究总体的中位治疗时间为3.2个月。3-5级治疗相关选择性不良事件的发生率为6%-9％，3-4级治疗相关不良事件的发生率为12%-14%，两者较为一致。研究总计出现1例5级治疗相关不良事件。
而预后方面，研究总体的中位OS为9.1个月（图3），而年龄≥70岁人群中位OS为10.3个月（图4），两者较为相当，但PS评分2分患者的预后较差，为4.0个月（图5）。
图3 总体人群OS曲线
图4 老年患者OS曲线
图5 PS 2分患者OS曲线
这项大型临床研究表明，年龄≥70岁的老年患者仍能从免疫治疗中获益，但是PS评分2分的患者中位OS低于总体人群，对免疫治疗临床实践具有一定的指导价值。
03.免疫治疗能否获益，还得看PD-L1表达
对于PD-1单抗获益人群的生物标志物，目前研究热点在NSCLC中PD-L1的表达水平和肿瘤突变负荷（TMB），以及黑色素瘤中的CD8细胞。有研究者试图解析这些生物标志物与PD-1单抗的疗效和长期生存预后的联系，结果显示，PD-L1表达水平、TMB和CD8细胞与PD-1单抗获益有关，而仅有PD-L1表达水平与患者OS相关。
研究者评估了38例接受帕博利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者的基线肿瘤特征（TMB、PD-L1、CD4和CD8）与临床特征和预后之间的关系。
结果发现，PD-L1表达和CD8浸润具有相关性，并且两者都与患者的客观缓解率（ORR）和PFS显着相关。而TMB独立于PD-L1和CD8的水平，与患者ORR和PFS趋势相关。CD4细胞的浸润与患者预后没有相关性（图6）。
图6 几种生物标志物的相关性
只有PD-L1表达与患者的OS相关（图7）。值得注意的是，在5名生存时间超过3年且未进行过化疗的患者中，PD-L1表达水平是这部分人群唯一的区别特征。此外研究认为综合PD-L1、CD8细胞、CD4细胞和TMB的复合生物标志物对患者PFS和OS的预测能力的增加是有限的。
图7 4个生物标志物对患者OS的预测作用
该研究对接受PD-1单抗治疗NSCLC患者的长期随访中，发现TMB、PD-L1表达和CD8细胞与PD-1单抗获益有关。患者基线肿瘤PD-L1表达与T淋巴细胞浸润以及OS相关，而当预测模型中加入了TMB和浸润性CD4和CD8淋巴细胞并没有增加单独PD-L1对OS的预测价值。
参考文献
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