免疫治疗无疑是近年来肿瘤领域最热门的研究之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经云端落幕，以KEYNOTE-177为代表的免疫治疗在消化道肿瘤领域再展实力，诸多免疫治疗研究临床数据振奋人心。本报特别邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授点评 ASCO消化道肿瘤免疫治疗进展，深度解读研究结果，展望未来发展方向。
- 结直肠癌领域再登LBA -夯实免疫单药一线治疗地位
KEYNOTE-177研究：帕博利珠单抗较标准化疗±贝伐珠单抗/西妥昔单抗一线治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC），显着延长无进展生存（PFS）
这项3期随机开放标签研究共纳入307例MSI-H/dMMR患者，其中153例接受帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗（最多35个周期），化疗组中143例（143/154）接受了研究者选择的mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐珠单抗/西妥昔单抗治疗，化疗组患者在疾病进展后允许交叉至帕博利珠单抗组治疗。研究的主要终点为PFS和总生存（OS）。次要终点包括客观有效率（ORR）和安全性。
图1 KEYNOTE-177研究设计
截至2月19日，帕博利珠单抗治疗组中位随访时间为28.4 个月（0.2-48.3），而化疗组为27.2 个月（0.8-46.6）。帕博利珠单抗治疗组较化疗组显着延长了患者的中位无进展生存（mPFS，16.5个月对8.2个月，HR 0.60，95% CI 0.45-0.80，P=0.0002），12个月PFS分别为55.3%对37.3%，24个月PFS为48.3%对18.6%。确认的ORR为43.8％对33.1％。3-5级与治疗相关的不良事件（AE）发生率分别为22％和66％。
图2 帕博利珠单抗治疗组和化疗组的PFS曲线
张俊教授点评
今年ASCO年会上，法国Thierry Andre教授汇报的KEYNOTE-177研究登上了LBA舞台，重磅结果的发布奠定了帕博利珠单抗单药免疫治疗在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌一线治疗地位。毫无疑问，这必将改变未来临床实践。会后研究的第二作者、来自英国伦敦大学学院的Kai-Keen Shiu教授，也与国内结直肠癌领域专家学者共同解读了KEYNOTE-177研究数据，深度探讨了治疗6个月时两组患者PFS曲线的交叉，化疗组ORR及PFS较既往研究中一线两药化疗联合靶向治疗更差等问题。多年来，在结直肠癌领域，免疫治疗从后线治疗到一线治疗一路走来，甚至开始了早期围手术期的探索，尤其是对于MSI-H/dMMR患者，改变临床实践的同时也为我们带来了诸多思考。
首先，就KEYNOTE-177研究本身而言，第一，不是所有MSI-H/dMMR患者均能从免疫单药治疗获益，如何进行更精准的获益人群细分，寻找有效的分子标志物是亟需解决的临床问题之一。第二，研究中由中心影像学评估疾病状态，影像评估专家并不了解患者的分子生物学状态和临床治疗情况，而RECIST标准是否适用于免疫治疗疗效评估也是值得进一步探讨的问题。第三，研究中由各研究中心检测MSI和MMR状态，而不是统一检测，我们知道MMR是基因型（genotype），检测方法为免疫组化，而MSI是表型（phenotype），需使用PCR检测，因此，所有患者是否需要进一步的检测来验证免疫组化的结果等都是值得商榷的问题。
纵观免疫治疗近年来的诸多进展，更多是富集疗效的阳性分子标志物研究探索，需要注意的是，寻找疗效的阴性标志物也能帮助我们筛选排除无效患者，这也是未来值得探索和研究的方向；若能研发富集阳性和阴性标志物的组合集或者其它更有价值的生物标志物panel，这将显着提高临床用药筛选的准确性。在强调精准治疗的今天，基于患者的分子标志物、遗传背景、突变情况给予相应的个体化治疗，践行分类而治、全程管理理念至关重要。对于特殊的患者，如巨块型肿瘤，免疫单药先行或化疗先行；免疫联合治疗的排兵布阵等临床问题也需要进一步探索。
当免疫单药治疗迈入MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的一线治疗时，微卫星稳定型（MSS）结直肠癌领域仍未取得明显突破，面对这一临床治疗困境还需领域内专家学者共同努力，以期改善这部分患者的预后。
- 胃食管癌领域拨云见雾 -如何精准定位获益人群
KEYNOTE-061研究：帕博利珠单抗较紫杉醇二线治疗晚期晚期胃癌或胃食管交界癌，未显着延长患者的OS和PFS
既往接受铂类和氟尿嘧啶一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管交界癌患者随机1：1分为帕博利珠单抗治疗组（200mg Q3W，35个周期）和紫杉醇化疗组（标准剂量）。在初步分析（数据截至10月26日）时，帕博利珠单抗相较紫杉醇没有显着延长患者的OS（9.1个月对8.3个月），但有更长的反应持续时间（DOR）和更好的安全性。
本次更新的继续随访两年后（数据截至10月7日）CPS≥1、CPS≥5和CPS≥10患者的研究结果显示，额外两年的随访似乎并未改变初始结论，帕博利珠单抗并未延长PD-L1表达CPS≥1患者的OS和PFS。CPS≥10患者帕博利珠单抗治疗的ORR更高。
图3 KEYNOTE-061各组患者疗效
KEYNOTE-062研究亚洲亚组分析：帕博利珠单抗较化疗一线治疗PD-L1表达CPS≥1且HER-2阴性的晚期胃癌，可延长OS
这项对比帕博利珠单抗或帕博利珠单抗联合化疗和化疗，一线治疗PD-L1表达CPS≥1且HER-2阴性的晚期胃癌的III期随机对照研究的亚洲亚组分析，对比了帕博利珠单抗和化疗组的结果。其中62例患者接受了帕博利珠单抗（200mg Q3W，≤35周期）治疗，61例患者接受了化疗（顺铂+5-Fu或卡培他滨）。主要终点为CPS≥1、CPS≥10患者的OS，PFS和ORR为探索性终点。
截至3月26日，在亚洲患者中，帕博利珠单抗对比化疗的中位OS在CPS≥1患者中为22.7个月对13.8个月（HR 0.54，95% CI 0.35–0.82）；CPS≥10患者中为28.5个月对14.8个月（HR 0.43，95% CI 0.21–0.89）。两组的12个月OS率在CPS≥1和CPS≥10的患者中分别为69%对54%以及81%对68%；24个月OS率在CPS≥1和CPS≥10的患者中分别为45%对23%及54%对27%。
图4 KEYNOTE-062研究亚洲患者疗效
张俊教授点评
免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局，晚期胃癌或胃食管交界癌的治疗经历了化疗到靶向，再到免疫治疗的变迁，随着免疫治疗不断前移，从三线向一线靠拢，为胃癌的治疗提供了更多选择。近年来，MSI状态、PD-L1表达CPS评分、EBV感染、肿瘤突变负荷（TMB）、肠道微生态和免疫微环境等与免疫治疗疗效的相关性研究已成为热点探索问题。需要注意的是，胃癌是异质性最强的肿瘤之一，免疫微环境本身亦存在动态变化，如何联合应用有效的生物标志物定位获益人群可能是胃癌免疫治疗的突破点之一。
未来，优化治疗方案，探索最佳治疗组合，如免疫联合治疗方案的临床应用也是需要探索的方向。当然，在联合策略中，需要充分考虑患者的分子分型、标志物状态、突变情况以及对肿瘤微环境等的认知和理解。我认为，目前关于这方面的研究大多仍是表面现象的观察，还需要基于现象进一步探索和分析作用机制。另一方面，对于免疫治疗在维持治疗或转化治疗中的价值也值得思考。小部分晚期消化道肿瘤患者可转化为可切除治疗，对于免疫治疗疗效很好的患者，采用手术切除和仅使用免疫药物维持两者之间孰优孰劣，这一问题目前也尚未有定论。
综上所述，免疫治疗已成为抗消化道肿瘤治疗的利器，基于全外显子检测或是大panel检测，累积充足的研究数据，精简和集成，探索富集阳性和阴性标志物的组合集或其它更有价值的生物标志物panel，筛选优势或无效人群；开发精准的联合治疗策略，不断提高免疫治疗性价比，践行肿瘤患者的分类而治、全程管理，实现个体化、理想化的精准免疫治疗，才能真正改善消化道肿瘤患者的预后。
作者：张俊
上海交通大学医学院附属瑞金医院
