传统上大脑被认为是免疫豁免器官,而且类似其它单抗药物,PD-1/PD-L1抑制剂难以通过血脑屏障,比如纳武利尤单抗(Nivolumab)在脑脊液里的浓度为血液中的1/52~1/299。但临床研究和真实世界的治疗数据显示,PD-1/PD-L1抑制剂对脑转移患者亦有一定疗效。
※PD-1/PD-L1抑制剂治疗脑转移肿瘤的机制,《自然》杂志报道了Antoine Louveau博士等首次发现了沿硬膜窦排列的功能性淋巴管,可以转运脑脊液中的淋巴细胞到颈深淋巴结。
,《细胞》杂志报道了Johanna Joyce博士等的研究,揭示了五种类型的免疫细胞主要作用于脑肿瘤微环境:包括从身体其他部位进入大脑的单核细胞衍生的巨噬细胞;小胶质细胞(大脑中的巨噬细胞);中性粒细胞;CD4+ T细胞,负责协调和调节免疫反应;CD8+T细胞杀伤肿瘤细胞,可通过PD-1/PD-L1抑制剂激活。不同来源、不同种类甚至同一种类但不同级别的脑瘤中的免疫细胞种类、位置和功能等存在着巨大的差别。
,《临床癌症研究》杂志发表了IñakiEguren-Santamaria博士等关于肺癌脑转移免疫治疗机制的综述文章指出,颅外病灶内经PD-1/PD-L1抑制剂激活的T淋巴细胞通过颈深淋巴结进入中枢神经系统,是脑转移肿瘤产生免疫响应的关键要素。同时,CD4+T细胞产生γ干扰素,帮助PD-1/PD-L1抑制剂进入中枢神经系统。
※免疫单药临床数据NCT02085070二期临床研究,纳入了37例PD-L1≥1%和5例PD-L1<1%的NSCLC脑转移患者,中位年龄60岁,7%无吸烟史,67%女性,PS评分均小于2,腺癌86%,鳞癌10%,36%未接受过系统治疗,50%接受过脑部治疗(16例SRS,8例WBRT,4例手术),KRAS突变14例,EGFR突变6例,ALK融合,HER2突变和MET14突变各1例。脑转移相关入组标准:具有可测量的病灶(5mm≤最大直径≤20mm),无软脑膜转移,无症状,无需激素治疗,脑部病灶进展。