中华耳科学杂志, 18卷2期
糖皮质激素在治疗突发性耳聋中的应用
余茜 李端超 钟时勋
突发性耳聋(Sudden deafness ,SD )是指突然发生的，在数分钟到72小时以内，原因不明的感音神经性听力损失。突发性耳聋的病因和发病机制目前仍不明确，可能与病毒感染、自身免疫性疾病、内耳血供障碍等因素有关。突发性耳聋的治疗虽无统一方案，但目前公认的是将糖皮质激素作为基础用药来治疗[1]。本文就糖皮质激素（Glucocorticoid，GC)在突发性耳聋中的作用机制、种类、用法、剂量综述如下。
1 糖皮质激素的作用机制
SD的病因与多种因素相关，其治疗方案大多数是基于循环障碍和炎症反应[2]这两个病因学理论，GC主要具有免疫抑制、抗炎和调节三大物质代谢的功能。
在人体内耳组织中，GC可与相应的受体形成激素-受体复合体，这种复合体可以通过阻断自身抗体，恢复内耳血管内皮细胞的调节功能，从而降低血小板凝集、解除血管痉挛；同时通过调节耳蜗血管纹的形态和功能，共同发挥改善内耳循环的作用。GC也可减少炎症部位的血浆渗出、组织损伤及管壁水肿；还可以通过影响Na-K泵、盐皮质激素受体及水通道蛋白，调节内外淋巴液中Na+、K+的浓度和毛细胞的渗透压，维持内耳电解质平衡，从而维持内淋巴稳态、减轻毛细胞水肿。
2 糖皮质激素的种类
糖皮质激素按照时效可分为长效、中效、短效激素。在SD的治疗中，通常选择中效激素甲泼尼龙或长效激素地塞米松。
动物实验表明，甲泼尼龙能更好地渗透圆窗膜，起效时间更短、维持时间更长[3]。也有研究指出，地塞米松能更快地被耳蜗血管纹和周围组织吸收且具有更强的抗炎效力，使其更适合鼓室注射[4]。但诸多试验表明[5-7]，无论是全身用药还是鼓室给药，甲泼尼龙与地塞米松的疗效并无显着差异。在SD的治疗中，使用的药物多为地塞米松磷酸钠或甲泼尼龙琥铂酸钠。它们是在地塞米松或甲泼尼龙的基础上加入极性基团，通过提高药物的水溶性，来提高静脉给药时的药物浓度[8]。局部用药时，脂溶性、非极性、小分子量的药物更容易穿过圆窗膜进入耳蜗，加入这些基团反而可能降低圆窗膜的渗透性，不利于激素的传递[9-11]。所以目前并没有适合鼓室注射的糖皮质激素制剂，以后应更倾向于研发适合鼓室给药的药物。
3 糖皮质激素在突发性耳聋中的用法
GC的给药方式分为全身给药及局部给药。全身给药方式有静脉、口服给药；局部给药方式常用的是鼓室注射及耳后注射。GC的用药策略有单纯激素治疗、联合治疗、补救治疗。单纯激素治疗是指仅使用局部给药或全身给药；联合治疗是指全身给药同时联合局部给药；补救治疗是指在初次治疗失败后加用局部给药。
3.1 给药方式3.1.1 全身给药方式
全身给药后，药物通过血迷路屏障到达内耳，人体对药物的吸收受其生物利用度和通过细胞边界的能力影响[9]。研究认为[12-13] 静脉给药和口服给药的疗效并无明显差异。两种给药方式各有优劣，静脉给药起效快、效果稳定，但存在静脉炎的风险；口服给药方便、便宜，但药物吸收易受胃肠道等因素影响，效果不稳定。故可根据患者情况合理选择全身给药方式。
3.1.2 局部给药方式
鼓室注射可避开血脑屏障及血迷路屏障，增加外淋巴液中的药物浓度[14，15]，还可增加耳蜗血流量[16]。刘宏建等[17]，鼓室给药不会对耳蜗的结构及功能造成影响，证实了鼓室注射的安全性。鼓室注射存在以下不足，一方面可能导致鼓膜穿孔、中耳感染、眩晕加重等不良反应，另一方面药物容易经咽鼓管流失、降解快，需增加用药次数。
耳后注射给药主要通过两条途径进入内耳：一为循环途径，经耳后的毛细血管、淋巴管吸收入血，穿过血-迷路屏障进入内耳；二为渗透途径，通过圆窗膜、卵圆窗、组织间隙等进入内耳。自杨晓琪[18]首次发现耳后注射取得显着疗效后，耳后给药就因为维持时间长、起效快、创伤小而受到关注[19]。耳后注射虽然安全有效[23]，但是其有效剂量仍需进一步研究[21]。
耳后注射与鼓室注射的效果并无显着差异[15]，对无激素使用禁忌症的患者，更推荐使用耳后注射。
3.2 用药策略3.2.1 单纯激素治疗
研究指出[22-24]，鼓室注射与全身给药的治疗效果并无明显差异。Cke[25]指出，全身给药不仅可能使糖尿病患者的血糖难以调节，还可能增加非糖尿病患者发生糖尿病的风险。Fukui[26]等发现148例40岁以上SD患者中有6.2%（24例）的患者伴有糖尿病；李琦[27]等通过统计该医院4年收治的186例SD患者，发现其中8.1％(15例)的患者伴有2型糖尿病。Ermutlu[28]推荐将鼓室注射作为有明确的激素使用禁忌症的患者的初始治疗方式，因鼓室给药可以维持更高的外淋巴液浓度、延长激素作用时间并避免发生严重的激素副反应[29-32]。
综上，对于有激素使用禁忌症的患者来说，鼓室给药可成为替代治疗方案。对于无激素使用禁忌症的病人，虽多项研究表明鼓室注射与全身给药治疗效果无明显差别，但单纯鼓室注射是否能在各个频率均达到全身给药的效果甚至优于全身给药，需要更多高质量的前瞻性临床研究来证实。目前可以预测的是，优化局部给药方式将会成为今后研究的热点。
3.2.2 联合治疗
Gundogan[33]等发现联合治疗在所有的频率上都有更好的效果，推荐将联合治疗作为重度听力损伤患者的首选治疗方式。Battaglia[34]等也认为联合治疗比单独口服激素治疗效果更佳。
联合治疗不仅可以通过调节离子稳态、抗氧化和下调局部炎性细胞因子发挥局部效应，还可以通过减少白细胞数量和抑制炎症介质发挥全身效应。联合治疗还可以保证药物覆盖完整的耳蜗[35]。
3.2.3 补救治疗
Yoo[36]认为重度SD患者补救治疗与联合治疗的有效率相似，补救治疗可以避免部分不必要的鼓室注射。钟时勋[37]等也通过一项前瞻性对照研究得出结论，补救治疗与联合治疗的效果相当。补救治疗既不会影响治疗的效果，又可以减少并发症的发生。鼓室注射不仅可以作为全身使用激素失败的补救治疗方式，还可以作为联合用药失败后的补救治疗方式[38]。
综上，联合治疗、补救治疗相对于单纯激素治疗效果肯定，但目前关于联合治疗与补救治疗的大样本、多中心的前瞻性对照研究及远期随访较少，有待进一步研究。
3.3 用药时机
虽有研究提出[24]，延迟治疗不影响SD治疗的结果，但诸多研究[39-41]认为，SD患者发病至干预的时间越短，其预后越好，及时的治疗可以防止不可逆的听觉病变。尽管早期给予激素治疗的效果更好，但病程长的患者还是有积极治疗的意义，病程超过一年的患者也有可能恢复部分听力[42]。就补救治疗的时机，多项研究[43，44]表明，早期行补救治疗的效果可能比2周后行补救治疗的效果更好。Plontke[45]则认为，鼓室注射开始时间的早晚并不影响效果。
综上，当全身给药、局部给药作为初始治疗时，治疗的时机宜早不宜迟；当局部给药作为补救治疗时，虽有研究认为补救治疗的时机不影响治疗效果，但更多的研究提倡患者早期即行补救治疗。
4 激素在治疗突发性耳聋中的剂量及疗程
SD中全身、局部用药的GC剂量及疗程尚无统一标准。欧洲、我国及美国SD指南的推荐剂量及疗程均不一致。GC受体在耳蜗螺旋神经节、Corti 器、血管纹的密度逐渐降低，使用大剂量的GC，可以提高作用效率。但Rohrmeier[46] 等指出，患者血糖水平也会随着GC剂量的增加而升高，对于非糖尿病病人，短期的高血糖也可能诱发糖尿病。高剂量、长疗程的激素治疗虽可能带来较好疗效，但其相关风险不可忽视。
4.1 鼓室注射
王亚林[47]等发现，外淋巴液浓度与鼓室注射药物浓度成正相关。Fu[48]等也指出，鼓室注射地塞米松浓度越高，持续时间越长、效果越好。补救治疗中，初治效果不佳者推荐使用高剂量的激素，但对于初治的轻中度SD患者，可使用低剂量的激素[49]。杨萍丽[50]等通过对比不同频次行鼓室注射的疗效发现，每日及隔日一次鼓室注射不仅患者依从性较好，且效果较佳。虽然鼓室注射激素的应用已较广泛，但鼓室注射的频次以及疗程等均未规范，相关研究也较少。所以规范鼓室注射的频次及疗程，可作为今后研究的方向。
4.2 全身用药
研究表明[51]若冲击剂量不能明显提高疗效，较低的不良反应发生率是选择常规剂量的原因。但Egli Gallo[52]等发现超高剂量的氢化可的松可以迅速提高听力水平，且不会增加并发症。
对于全身用药的疗程，合理增加激素疗程可提高治疗的效果，但是GC的副反应和并发症多与药物剂量和疗程相关，故临床应尽量选择最小剂量和最短用药时间。
虽然不少研究认为大剂量的GC的疗效肯定，但SD具有一定的自然恢复率，各项研究均未设置空白对照，故使用大剂量、长疗程的GC的收益是否与风险相当是一值得探讨的问题。
5 小结
SD的病因并不明确，目前关于SD的激素治疗的种类、方式、剂量等均无标准的治疗方案。在激素治疗SD的研究中，高质量的前瞻性随机对照研究极少，因此有必要进行大样本、多中心的前瞻性随机对照研究。未来的研究应着眼于以下方面：1.研发适合内耳的激素制剂，这对于确定标准的治疗方案、减少并发症的发生具有极大的意义；2.制定统一的恢复标准、设置空白对照、统一结束实验的时间，因为SD听力恢复的时间较长且具有一定的自然痊愈率，若各研究未考虑这些方面以及采用不一致的恢复标准均可能得出不同的结论；3.不同类型的SD有不同的病因，今后关于GC的给药种类、方式、剂量的研究应按照分型标准来进行分组，减少实验的偏倚；4.准确定位GC在内耳的不同部位的不同作用，准确确定不同类型的SD的受损部位及机制，完善GC治疗的适应证。
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