导语
7月7日,中国医师协会肾脏内科医师分会学术年会(CNA)于辽宁大连国际会议中心盛大开幕。
CNA由中国医师协会、中国医师协会肾脏内科医师分会主办,继续秉承往届会议的优良传统与成功经验,遵循“服务、协调、自律、维权、监督、管理”的宗旨,面向广大肾脏基层工作者,理论联系实际,紧跟最新指南动向,传播肾脏学新理论、新进展,同时心系科研,营造良好的学术氛围,力求多角度、全方位探讨肾脏病学领域现代科学和技术的发展与应用。
会上,中山大学附属第一医院余学清教授做了关于“IgA肾病遗传学研究:从基础到临床”的报告。
中山大学附属第一医院余学清教授
IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病,为中国终末期肾脏病(ESRD)首位原因,占所有肾活检45%-54%。IgA肾病发病呈现明显的地域性差异,多见于20-40岁成年人,存在性别及种族差异、家族聚集现象。IgA肾病男性发病率约为女性的2倍,高加索及亚裔明显高于黑人。
IgA肾病病程存在多样性,慢性进展病程患者占30%-40%,肾脏丧失率为20%-30%,每年约1.5% IgA肾病患者进入ESRD。IgA肾病中急性进展病程患者<10%,IgA肾病自发缓解患者<5%,持续镜下血尿患者占50%左右。IgA肾病可表现为镜下血尿,肉眼血尿,急性肾损伤和新月体性IgA肾病。蛋白尿>1g/d,肾病综合征,高血压,GFR进行性下降为IgA肾病进展的危险因素。
不同比例新月体形成的IgA肾病患者临床结局
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我国开展的IgA肾病信息登记系统(INSIGHT)截止至6月30日,共纳入76家单位,录入患者16122例,随访患者5034例,随访8445例次。根据INSIGHT数据,我国IgA肾病患者存活率达97.9%,5年患者肾脏累计存活率为80.61%,患者肾脏累计存活率为68.85%。随着蛋白尿程度的增加,肾脏存活率下降,蛋白尿>3g/d患者3年肾脏存活率为68.5%,5年肾脏存活率仅有37.9%。血尿、蛋白尿&肾病综合征、急性肾损伤、高血压&血压节律异常、高尿酸血症、血脂异常、基线eGFR、年龄、性别等临床指标,以及新月体形成及其比例、间质炎症细胞浸润、血管病变、足突融合、内皮细胞增生、袢坏死等病理改变是影响IgA肾病患者病情进展的危险因素。
INSIGHT数据收集实时动态统计分析
IgA肾病临床表现多样,病理改变不一,治疗反应各异,临床结局徊迂,其诊治面临巨大挑战。此外,IgA肾病缺乏特效治疗药物,治疗不足则面临肾功能恶化风险,治疗过度伴随感染等副作用。未来IgA肾病的诊疗过程中,开发早期预测疗效的无创性生物标志物,避免过度治疗减少毒副作用,优化用药方案达到精准治疗是今后的重点工作。实现IgA肾病的精准预防,精准预测和精准治疗是未来IgA肾病的治疗目标。
IgA肾病的精准预防
IgA肾病的精准预测
IgA肾病的精准治疗:干预新靶点
IgA肾病是多基因、多因素决定的复杂性疾病,遗传因素在IgA肾病的易感性及疾病进程中起重要作用。同一家系中至少两个有血缘关系的家庭成员经肾穿病理证实为IgA肾病则称之家族性IgA肾病。余教授团队对IgA肾病疾病易感位点进行分析,发现2个新的位点。他们进行的汉族人IgA肾病GWAS研究结果显示,关联分析发现了3个Loci位于MHC region,证实了美国哥大发现的位于22q12的基因,而哥大报道的位于1q32的基因没有被证实。此外,发现了两个新的Loci位于17p12和8p23,两个Loci分别与IgA水平及蛋白尿程度相关。
IgA肾病Ⅱ期GWAS:找到更多的易感位点
余教授课题组的IgAN-GWAS imputation结果显示,发现了三个新的Loci位于3q27.3(ST6GAL1)和11p11.2(ACCS),8q22.3(ODF1-KLF10),易感位点DEFA区域又发现了3个独立的loci,证实了美国哥大发现的位于16p11.2的基因ITGAX-ITGAM。余教授课题组进一步纳入6574例IgAN患者和14204例正常对照组,对IgA肾病外显子芯片进行分析。IgAN外显子芯片研究发现2个新的易感位点,随后对易感位点的临床表型进行相关分析。
发现和验证了16个IgA肾病的变异位点
余教授课题组的IgA肾病基因-基因交互作用研究显示,C1GALT1-330G/T(rs1008898)和IL5RA31t197A/G(rs340833)的相互作用与IgA肾病的发病相关,P-selectin-2441A/G和CD14-159C/T的相互作用与肉芽血尿的发生相关,TGF-β1 509T/C,P-selectin-2411A/G和MCP-1 2518A/G的相互作用与IgA肾病的新月体形成相关。防御素为中国汉族IgA肾病患者特有的遗传变异位点,低DEFA1A3拷贝数变异增加IgA肾病发病风险,低DEFA1A3基因评分患者肾脏存活降低,在其他种族IgA肾病队列及非IgA肾病队列中得到验证。
不同种族的DEFA1A3基因拷贝数变异meta分析
IgAN GWAS研究发现新的易感位点8p23.1(rs2738048)与疾病的强关联集中在DEFA家族某些成员所在的连锁不平衡(LD)区域,主要涵盖DEFA1A3、DEFA5基因。DEFA区域发现3个新的易感位点信号,对IgA肾病易感位点DEFA区域进行精细定位,发现IgA肾病患者血浆/尿液HNP1-3表达增高,白细胞HNP1-3 mRNA表达水平增高,采用LPS或PMA刺激后中性粒细胞分泌的HNP1-3水平增高。HNP1-3和IgA1表达与DEFA1A3基因拷贝数变异有关,HNP1-3能够促进IL-6等细胞因子表达。
IgA肾病致病基因及功能研究
最后余教授指出,样本收集和疾病队列是未来的战略资源,大型队列的精准研究非常重要。
现场花絮:
凯德传媒采写