肝细胞癌为何难治？
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肝癌是全世界第三大癌症杀手，在亚洲，乙型肝炎是肝细胞癌最常见的成因。由于慢性乙型肝炎患者患上肝癌的风险比一般人高100倍，丙型肝炎患者风险则为150倍，建议乙肝或者丙肝患者每半年做一次超声波、甲胎蛋白（AFP）及肝功能验血作筛查，目的是揪出未有征兆的初期肝癌，增加治愈机会。
临床上治疗肝癌的首选方法是生物细胞免疫技术，也称为DC-CIK细胞疗法，DC细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应。CIK细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肝癌患者体内微小残余病灶。将CIK细胞和同源DC细胞共培养后即可获得DC-CIK细胞，它既可促进DC细胞的成熟，更能促进ClK的增殖，并加强其抗肿瘤活性。DC-CIK细胞能对肿瘤细胞进行杀伤，从而针对体内的癌细胞产生主动性和靶向性攻击，迅速准确地杀灭癌细胞，却不会伤及正常的细胞。
肝细胞癌致死率高的一个重要原因是早期肝癌症状并不明显，导致70%患者确诊时癌症已是晚期。不可切除的肝细胞癌预后差，通常患者的平均生存期小于一年，5年生存率仅为14.1%。
肝细胞癌难于治疗的另一个原因在于肝细胞癌的异质性（heterogeneity）。肝细胞癌属于异质性很高的癌症类型，它的异质性表现在不同层面，不但身体中不同的肿瘤在组织学上会有显著的差异，同一个肿瘤中不同癌细胞的分子生物学和表观遗传学特征也大不相同。这是开发有效疗法需要解决的重大挑战。
小分子靶向药物的进展
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自以来，总计有3款多蛋白激酶抑制剂（MKI）获得FDA批准治疗肝细胞癌。其中，Stivarga和Cabometryx获批作为二线疗法，治疗经过sorafenib治疗以后，疾病继续进展的肝细胞癌患者。而卫材（Eisai）和默沙东（MSD）联合开发的Lenvima则获批成为一线疗法，治疗晚期肝细胞癌患者。这些MKI共同的特点是能够抑制与血管生成相关的多种受体蛋白激酶的活性，包括VEGFR，PDGFR和FGFR。
索拉菲尼：霸屏肝癌药物治疗十余年
，索拉非尼被确立为晚期肝癌的一线标准治疗。Ⅲ期临床试验SHARP研究结果显示，索拉非尼相比于安慰剂可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期（mOS）（10.7个月vs 7.9个月）、提高1年总生存率（44% vs 33%）以及疾病控制率（DCR）（43% vs 32%）。
仑伐替尼：打破一线治疗的僵局
仑伐替尼，俗称乐伐替尼或者E7080，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂。它的出现，彻底改变了肝癌一线治疗缺医少药的尴尬局面，为肝癌患者提供了更优的选择。
全球多中心的大型三期临床数据显示：相比于老药索拉非尼，仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月）。基于该临床数据，8月，美国食品药品监督管理局批准仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者，打破了自以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局。
更值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月，成为了为中国肝癌患者“定制的”抗癌药。因此，9月，中国药品监督管理局（NMPA）批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法。
瑞戈非尼/卡博替尼/雷莫芦单抗：二线靶向药物
瑞戈非尼：填补肝癌二线系统性治疗的空白
，CFDA批准瑞戈非尼用于二线治疗索拉非尼治疗失败的肝癌。
RESORCE研究结果显示，瑞戈非尼可显著延长患者的OS（10.6个月 vs 7.8个月），ORR为10.6%，DCR可达65%。
卡博替尼：传说中的“184”
，卡博替尼获得美国国立综合癌症网络（NCCN）肝胆肿瘤指南的推荐，用于索拉非尼治疗失败肝癌患者的二线治疗。
ASCO-GI报道的临床数据表明，卡博替尼组相比安慰剂能为患者带来更长的mOS（10.2个月vs 8.0个月）和mPFS（5.2个月vs 1.9个月）。
雷莫芦单抗
5月，美国FDA批准雷莫芦单抗用于索拉非尼治疗失败且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的HCC患者。REACH-2试验结果显示，与安慰剂组相比，雷莫芦单抗治疗组mOS更长（8.5个月 vs 7.3个月）、ORR更高（4.6% vs 1.1%）、DCR更高（59.9% vs 38.9%）。
免疫治疗药物
最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破就是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗。相比于传统疗法，PD-1/PD-L1抗体的有效率更高，副作用更小，而且一旦有效，不容易耐药，有治愈的希望。
在肝癌治疗领域，PD-1/PD-L1抗体也展示了优异的疗效，其中PD-1抗体Opdivo和Keytruda已经被FDA批准用于肝癌的二线治疗，而PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗有望冲击一线治疗。
O药K药：接连获批肝癌二线治疗
FDA批准纳武单抗用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。Check-mate 040试验ORR为22%，DCR可达64%。
FDA批准帕博利珠单抗同样用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，临床试验数据显示，104名接受治疗的患者中有17%有免疫反应，其中一名患者肿瘤完全消失，6个月总生存率为77%，ORR为16%。
血管生成抑制剂与免疫疗法协同作用
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血管生成抑制剂作为抗癌疗法，已经有不短的历史。最初，人们认为血管生成抑制剂的作用方式是抑制支配肿瘤的血管增生，从而切断为肿瘤输送营养和氧气的渠道，达到“饿死”肿瘤的目的。这只是血管生成抑制剂的作用方式之一。近年来的研究表明，肿瘤的血管生成对帮助形成具有免疫抑制特征的肿瘤微环境也有重要作用。
原来，肿瘤中生成的血管虽然数量更多，但是它们的功能却与正常血管不同。这些功能和结构均出现异常的血管反而在肿瘤内部会造成缺氧和低pH环境。而这一环境激发的细胞因子释放，不但在肿瘤微环境中抑制免疫细胞的功能，还能够通过血循环产生全身性的免疫抑制作用。
而VEGFR抑制剂等抑制血管生成的药物，可以重新恢复肿瘤中血管生成方面的平衡，起到改变肿瘤微环境，提高免疫疗法效果的作用。因此，目前有多款临床试验将血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，治疗多种实体瘤类型，包括胶质母细胞瘤，非小细胞肺癌，黑色素瘤，肾细胞癌等等。
而在治疗肝细胞癌方面，罗氏的Tecentriq/Avastin组合，和默沙东/卫材的Keytruda/Lenvima组合都获得了FDA授予的突破性疗法认定，在治疗晚期肝细胞癌方面已经取得了积极的早期临床试验结果。罗氏在今年的ESMO年会上公布的1期试验结果表明，将Avastin与Tecentriq联用，与Tecentriq单药相比，能够将患者疾病进展或死亡风险降低45%。
而罗氏Tecentriq/Avastin组合在3期临床试验中获得的积极结果，是首次在3期临床试验中，证明了这一疗法组合在治疗肝细胞癌时产生的协同效应。罗氏表示，将迅速向全球各地的监管机构递交监管申请，包括美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA），为治疗选择有限的肝癌患者带来新的治疗方法。我们期待抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的组合，不但能够为一线治疗肝细胞癌带来突破，还能够造福其它多种实体瘤患者。
