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染色体易位是产生融合基因导致癌症发生的主要原因，同时融合基因快速准确的诊断可以指导临床治疗行动，但目前的分子诊断方法在分辨率和通量方面均受到了限制。北京时间3月28日，来自澳大利亚等科学家在国际著名学术期刊《Nature communications》刊发题为“利用靶向RNA测序诊断融合基因”（Diagnosis of fusion genes using targeted RNA sequencing）的重磅研究论文。在该论文中，研究人员首次证明了利用靶向RNA测序(RNAseq)可以克服当前融合基因检测面临的困难和限制，更够快速精准诊断融合基因，指导肿瘤精准治疗。（公众号后台回复“0329”可下载论文原文）
首先，研究人员通过使用插入标准和细胞系优化实验室和生物信息学变量，建立了靶向RNAseq融合基因检测的敏感性定量方法（图 1）。接下来，研究人员分析了一个临床患者队列，分析结果显示患者样本检测结果与以前的诊断高度一致的同时，靶向RNAseq方法将传统方法63%的融合基因诊断率提高到76%（图 2）。最后，研究人员证明靶向RNAseq具有同时测量基因表达水平和分析免疫受体库的优势，从而到达超越传统方法。研究人员认为，靶向RNAseq将改善临床融合基因检测，其不断增加的应用将为融合基因生物学提供更深入的见解。
图1靶向RNAseq融合基因检测的敏感性定量方法建立
染色体易位是产生融合基因导致癌症发生的主要原因，融合基因准确的诊断是有效治疗的关键。然而，以往的方法如FISH和RT-PCR依赖于先前的研究注释信息，通量较低，而且分辨率有限。因此，在传统的诊断过程中，通常只能对一些最常见的融合基因进行逐个检测。不幸的是，这将会导致血液系统恶性肿瘤的误诊和延诊，最终导致这些肿瘤的治疗不当。
图2 靶向RNAseq方法将传统方法63%的融合基因诊断率提高到76%
与以前的技术不同的是，靶向RNAseq是一种高分辨率和高通量的融合基因检测方法，可以同时在一个单一的检测中评估数百个基因，还可以同时识别已知的和新的融合基因，这样该方法可以大大缩短融合基因筛查诊断的时间，同时提高筛查诊断的效率。例如，在该研究中，以前的分子检测未检测到的新融合基因，使用靶向RNAseq确实能够检测到（图 3）。
图 3靶向RNAseq方法能够检测到新的融合基因
靶向RNAseq在单个样本中同时识别多个融合基因的能力，使得进一步进行癌症分子分型成为可能，同时它的使用也可能增加已知在癌症中发生的融合基因的类型-包括罕见的融合基因和新的融合基因。鉴于这些优点，靶向RNAseq将会越来越多地被用于融合基因的筛查诊断。
然而，尽管靶向RNAseq的高通量特性为诊断提供了更广泛的途径，但它也可以提高融合基因检测的假阳性率。事实上，这是我们面临的一个重大挑战，我们的生物信息流程需要完善人工监督、手工管理和细致入微的解释。这种挑战可以通过开发高质量的企业软件或同时分析匹配的正常样本来抵消，这些软件可以指出错误的融合基因调用的普遍性，并检测非驱动融合事件。此外，长读测序可以更好地解决其他融合亚型，并可能减少伪比对，这是错误融合基因调用的一个主要来源。
靶向RNAseq也提供了更高的融合基因位点分辨率。这包括检测复杂的染色体重排，而且只能用其他技术模糊地检测到。此外，靶向RNAseq可以在疾病发展和治疗反应过程中解决具有不同功能作用的替代融合基因亚型。事实上，研究人员预计，使用靶向RNAseq对融合基因的同形位分辨率最终将提供更细致的预后措施和更好的患者护理。
除了融合基因诊断外，靶向RNAseq还可以提供许多额外的好处。这包括融合基因表达和剪接的测量，可以预测治疗耐药和变异检测，以揭示信号通路中耐药或协同突变的存在。进一步测量基因表达特征和标记物可以提供额外的预后参考信息，而同时分辨免疫球蛋白和T细胞受体克隆型的能力可以检测样本中是否存在B细胞和T细胞群体。研究人员预计，这种多样性的诊断功能最终将整合成一个统一的目标RNAseq检测系统。
虽然可以用靶向RNAseq测试的转录组特征谱将提高诊断的广度和价值，但增加的信息将需要更仔细的解读，以抵消假阳性检测带来的风险。尽管如此，如此广泛的诊断措施将增加为精确肿瘤学确定可治疗突变的可能性。因此，研究人员预计靶向RNAseq将越来越多地用于融合基因的筛查诊断，并最终主导目前的方法，从而提高癌症患者的诊断水平，并进一步提高我们对融合基因生物学的见解。
