卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，列居第三位，而死亡率却位于女性生殖器官恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。长期以来，卵巢癌治疗效果一直未能得到有效改善，尤其是卵巢癌化疗药物耐药性的产生使卵巢癌的治疗更加困难。目前国内外均对化疗药物尤其是铂类化疗药物的耐药机制进行了深入研究。有临床前研究表明AKT激酶是卵巢癌铂类耐药的关键调控因素，而采用AKT激酶抑制剂治疗可以有效恢复肿瘤对铂类药物的敏感性。近日，一篇发表在《Clinical Cancer Research》的研究评估了AKT激酶抑制剂Afuresertib联合紫杉醇和卡铂在复发性铂类耐药上皮性卵巢癌(PROC)和原发性铂类难治卵巢癌(PPROC)的疗效，为卵巢癌患者治疗带来了新方向！
研究背景
在对耐药卵巢癌细胞亚克隆中分子信号通路的分析显示，与化疗初期疾病相比，耐药卵巢癌细胞亚克隆中的分子信号通路发生了显著的改变。在高级别浆液性卵巢癌中，PI3K/Akt/mTORC1的过表达和拷贝数变异(46%)是治疗耐药性的关键。一项异种移植研究表明了抑制AKT激酶活性可恢复临床获得性铂类耐药肿瘤细胞的铂类敏感性后，一项针对妇科肿瘤患者的泛AKT激酶抑制剂的小型研究取得了令人鼓舞的结果。
Afuresertib(GSK2110183,ASB183)是一种口服AKT激酶抑制剂，Afuresertib结合并抑制AKT激酶活性，从而抑制PI3K/Akt信号传导途径和肿瘤细胞增殖以及诱导肿瘤细胞凋亡。
研究设计
这是一项多中心、开放性IB期临床试验(NCT01653912)，于11月13日至7月1日共入组59例患者，年龄≥18岁，ECOG评分0-2分,基于组织学或细胞学诊断为卵巢癌，器官功能良好，无2级周围神经病变，无I型糖尿病史(或近期诊断为Ⅱ型糖尿病)，患者均是既往接受过铂类化疗后复发。
该研究试验分为两个阶段进行，第一阶段纳入29例复发性卵巢癌患者，使用3+3剂量递增模式，接受50-150mg/d的Afuresertib联合紫杉醇(175mg/m2)和卡铂(每3周给药一次)治疗。在联合治疗6个周期后，患者持续接受Afuresertib(125mg/d)单药治疗，直至出现病情恶化或不可耐受的毒性。该阶段研究主要评估Afuresertib联合紫杉醇和卡铂治疗复发性卵巢癌的安全性和最大耐受量(MTD)，并确定第二阶段的给药方案。
第二阶段为单臂临床试验，纳入30例患者，接受6个周期的Afuresertib(第一阶段确定的MTD)联合紫杉醇和卡铂治疗，之后持续接受Afuresertib单药治疗，直至出现病情恶化或不可耐受的毒性。该阶段研究主要评估联合治疗对复发性铂类耐药上皮性卵巢癌或原发性铂类难治卵巢癌患者的临床活性，主要研究终点为联合治疗的安全性和耐受性，以及研究人员根据RECIST 1.1和GCIG CA125疗效评估标准评估总体反应率(ORR)，次要研究终点为无进展生存期(PFS)。
研究结果
结果显示，第一阶段研究分别在使用剂量为125mg时出现一例和150mg时出现两例剂量限制性毒副反应(DLTs)—3级皮疹，MTD为125mg/d。最常见(≥50%)的药物相关不良事件分别在第一阶段出现恶心、腹泻、呕吐、脱发、疲劳和中性粒细胞减少，第二阶段出现腹泻、疲劳、恶心和脱发。根据RECIST 1.1和GCIG CA125疗效评估标准，第二阶段意向治疗(ITT)患者的ORR为32%和52%，PFS为7.1个月。
研究结论
该研究结果表明，AKT激酶抑制剂联合铂类在治疗复发性铂类耐药卵巢癌患者中显示出持久的临床获益。既往临床前试验提出AKT激酶介导铂类耐药的假设，该研究中铂类耐药患者对Afuresertib的高反应率支持了AKT激酶抑制剂可以克服化疗耐药的假设。总的来说，这项研究为AKT激酶抑制剂联合化疗可能有效治疗铂类耐药卵巢癌提供了证据，但该研究具有局限性，还需要更进一步的研究。
参考文献：
Sarah P.Blagden,Anne L.Hamilton,et,al.Phase IB Dose Escalation and Expansion Study of AKT Inhibitor Afuresertib with Carboplatin and Paclitaxel in Recurrent Platinum-resistant Ovarian Cancer.Clinical Cancer Research().
DOI:./content/25/5/1472
【聚焦前沿】卵巢癌治疗新曙光——AKT激酶抑制剂Afuresertib联合卡铂和紫杉醇治疗复发性铂类...
