目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼是慢性髓性白血病（CML）慢性期（CP）患者的一线治疗选择之一，其有效性和安全性已得到了广泛认可。大多数患者需要长期服用TKI。随着原研伊马替尼化合物专利过期，国内外数种仿制伊马替尼陆续上市，为CML患者提供了一种更为经济的选择。国际上对其疗效多有报道，结论尚不统一[,,]。近年在国外，人口学和社会经济学等因素对肿瘤治疗和预后的影响已得到了普遍认识[,,,]。自国产伊马替尼上市后，尽管有报道比较了国产仿制品与原研伊马替尼的有效性和安全性，但缺乏临床或疾病特征以外的因素对CML患者药物选择和治疗结果影响的研究数据。本研究结合人口学和临床因素，分析国产仿制伊马替尼和进口原研伊马替尼一线治疗CML-CP患者（一线治疗组）的有效性和安全性，以及进口原研伊马替尼转换为国产仿制伊马替尼（转换组）的有效性和安全性。
对象与方法一、研究对象1．一线治疗组：
收集10月至8月期间，在北京大学人民医院确诊CML-CP、年龄≥18岁、转录本类型为e13a2或e14a2，并在确诊后6个月内接受国产伊马替尼（商品名昕维®，江苏豪森药业集团有限公司产品）或原研伊马替尼（商品名格列卫®，瑞士诺华公司产品）（起始剂量均为400 mg/d）作为一线治疗的连续病例数据。
2．转换组：
收集12月至9月期间，在北京大学人民医院确诊CML-CP、年龄≥ 18岁、接受原研伊马替尼（起始剂量为400 mg/d），在至少获得完全细胞遗传学反应（CCyR）后转换为国产伊马替尼（商品名昕维®，江苏豪森药业集团有限公司产品）治疗的连续病例数据。
二、研究方法
本研究为单中心、回顾性研究。根据欧洲白血病网（ELN）推荐[]、《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（版）》[]、《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范（版）》[]进行疾病诊断、分期和监测。
1．一线治疗组：
自开始服用TKI后，每1~2周进行外周血细胞计数和分类检测，获得完全血液学反应（CHR）后可每3个月监测1次；每3~6个月采用G显带法进行骨髓细胞遗传学检查，直至获得CCyR，此后每3~6个月采用实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）法进行外周血BCR-ABL转录本水平分析。
2．转换组：
服用原研伊马替尼的患者获得CCyR后，每3~6个月采用RQ-PCR法进行外周血BCR-ABL转录本水平分析。
RQ-PCR法以ABL作为内参基因，ABL拷贝数>32 000。采用我所实验室经验证后的转化系数0.65，将原始BCR-ABL转化为国际标准化BCR-ABL（BCR-ABLIS）[]。
三、评估指标
根据ELN推荐[]和《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（版）》[]中的定义，评估细胞遗传学和分子学反应、TKI治疗反应和治疗结局。
1．细胞遗传学和分子学反应：
①CCyR：采用显带法检测骨髓标本Ph染色体，Ph+细胞为0；②主要分子学反应（MMR）：RQ-PCR检测BCR-ABL转录本≤0.1%；③分子学反应4.0（MR4.0）：RQ-PCR检测BCR-ABL转录本≤0.01%；④分子学反应4.5（MR4.5）：RQ-PCR检测BCR-ABL转录本≤0.0032%。
2．TKI治疗反应：
参见ELN推荐中TKI作为一线治疗CML的疗效评估[]。
3．治疗结局：
①无失败生存（FFS）时间：从开始TKI治疗直至出现治疗失败的时间；②无进展生存（PFS）时间：从开始TKI治疗直至进展到加速期/急变期、接受骨髓移植、疾病进展所致的死亡或末次随访的时间；③总生存（OS）时间：从开始TKI治疗直至接受骨髓移植、任意原因所致的死亡或末次随访的时间。
4．不良反应：
根据美国国家癌症研究所/美国国立卫生研究院（NCI/NIH）常见不良反应事件评价标准（CTCAE v4.03）对TKI相关不良反应进行分级。
四、随访
采用电话或查阅病例的方式进行随访。随访截止时间为3月。
五、统计学处理
对患者人口学特征和疾病特征采用描述性统计分析，组间比较时，分类变量采用χ2检验，连续变量采用Mann-Whitney U检验。对于治疗反应（包括CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5）时间和治疗结局（包括FFS、PFS和OS）采用Kaplan-Meier生存曲线进行描述并采用Log-rank检验进行组间比较。将单因素分析P<0.2的变量、人口学特征和TKI类型代入Cox回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。所有统计学分析均采用SPSS 22.0软件进行。
结果一、一线治疗组1．患者特征：
共收集409例接受国产伊马替尼（201例）或原研伊马替尼（208例）作为一线治疗的成人CML-CP患者的资料。患者的中位年龄为42（18~83）岁。比较两组患者诊断时的年龄、性别、受教育水平、婚姻状态、户籍、Sokal危险度评分、WBC、HGB显示：国产伊马替尼组患者受教育水平更低（P<0.001）、离异或丧偶患者比例更高（P=0.004）、农村户籍患者比例更高（P<0.001）。而两组患者的年龄（P=0.706）、性别（P=0.124）、Sokal危险度评分（P=0.200）、WBC（P=0.275）和HGB水平（P=0.322）则差异无统计学意义。
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表1
国产伊马替尼组和原研伊马替尼组患者临床特征比较
表1
国产伊马替尼组和原研伊马替尼组患者临床特征比较
变量变量国产伊马替尼组（201例）原研伊马替尼组（208例）χ2值/Z值P值
年龄［岁，M（范围）］42（18～75）41（18～83）-0.40.706
男性［例（%）］129（64.2）118（56.7）2.40.124
受教育水平［例（%）］29.3<0.001
初中及以下76（37.8）34（16.3）
高中49（24.4）46（22.1）
大学及以上76（37.8）128（61.5）
婚姻状态［例（%）］10.80.004
未婚35（17.4）39（18.8）
已婚151（75.1）167（80.3）
离异或丧偶15（7.5）2（1.0）
城镇户籍［例（%）］118（58.7）158（76.0）13.9<0.001
Sokal危险分层［例（%）］4.60.200
低危87（43.3）111（53.4）
中危67（33.3）57（27.4）
高危36（17.9）28（13.5）
未知11（5.5）12（5.8）
WBC<100×109/L［例（%）］83（41.9）99（47.8）-1.80.275
HGB≥120 g/L［例（%）］101（43.2）98（47.6）-0.20.322
截至末次随访日期，国产伊马替尼组中，25例（12.4%）患者因治疗失败换为二代TKI，7例（3.5%）因医保政策改变换为原研伊马替尼，2例（1.0%）接受异基因造血干细胞移植，2例（1.0%）进入临床试验，3例（1.5%）因不良反应短暂停药中，其余患者仍服用国产伊马替尼，服用剂量400 mg/d 121例（60.2%），300 mg/d 29例（14.4%），600或800 mg/d 4例（2.0%），<300 mg/d 11例（5.5%）。原研伊马替尼组中，27例（13.0%）患者因治疗失败换为二代TKI，7例（3.4%）因经济原因换为国产伊马替尼，3例（1.4%）接受异基因造血干细胞移植，2例（1.0%）进入临床试验，其余患者仍服用原研伊马替尼，服用剂量400 mg/d 112例（53.8%），300 mg/d 41例（19.7%），600或800 mg/d 4例（1.9%），<300 mg/d 12例（5.8%）。
2．治疗反应和结局：
（1）治疗反应：中位随访25（3~62）个月，在国产伊马替尼组201例患者中，获得CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的患者分别为181、13、68和40例；在原研伊马替尼组208例患者中，获得CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的患者分别为181、151、78和50例。国产伊马替尼组和原研伊马替尼组的3年CCyR（97.5%对94.5%，P=0.592）、MMR（84.3%对93.1%，P=0.208）、MR4.0（42.7%对41.7%，P=0.277）和MR4.5（25.4%对33.0%，P=0.306）的累积获得率差异均无统计学意义。
分析人口学特征、Sokal危险分层、发病时WBC、HGB、TKI种类与获得治疗反应（CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5）的相关性，单因素分析结果见，其中，城镇患者比农村患者获得CCyR（90.2%对85.0%，P=0.068）及MMR（72.8%对63.2%，P=0.063）比例有升高趋势。在多因素分析中，纳入人口学特征和TKI类型以及单因素分析中P<0.2的因素进行分析，结果显示：女性是获得MMR和MR4.0的有利因素，Sokal分层中高危是获得CCyR和MMR的不利因素，WBC≥100×109/L是获得CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的不利因素，HGB<120 g/L是获得MMR、MR4.0和MR4.5的不利因素，而人口学特征和TKI类型与治疗反应的获得均不相关。
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表2
慢性髓性白血病慢性期患者特征和TKI种类对治疗反应及生存影响的单因素分析
表2
慢性髓性白血病慢性期患者特征和TKI种类对治疗反应及生存影响的单因素分析
变量治疗反应生存
CCyRMMRMR4.0MR4.5FFSPFSOS
例（%）P值例（%）P值例（%）P值例（%）P值例（%）P值例（%）P值例（%）P值
年龄0.7980.4900.4230.4110.7540.7730.400
≥42岁185（86.8）138（67.6）71（34.8）45（22.1）40（19.6）9（4.4）5（2.5）
<42岁177（90.2）147（71.7）75（36.6）45（22.0）39（19.0）11（5.4）3（1.5）
性别0.2930.0190.0670.5720.1300.3910.599
男性220（89.1）162（65.6）79（32.0）51（20.6）53（21.5）10（4.0）4（1.6）
女性142（87.7）123（75.9）67（41.4）39（24.1）26（16.0）10（6.2）4（2.5）
教育水平0.2090.2310.8940.1830.0560.7650.265
初中及以下94（85.5）74（67.3）40（36.4）19（17.3）30（27.3）7（6.4）5（4.5）
高中85（89.5）64（67.4）31（32.6）19（20.0）16（16.8）4（4.2）1（1.1）
大学及以上183（89.7）147（72.1）75（36.8）52（25.5）33（16.2）9（4.4）4（2.0）
婚姻状态0.1110.2210.1960.4280.0930.1030.719
未婚64（86.5）46（62.2）22（29.7）13（17.6）21（28.4）7（9.5）1（1.4）
已婚283（89.0）226（71.1）117（36.8）73（23.0）54（17.0）13（4.1）7（2.2）
离异或丧偶15（88.2）13（76.5）7（41.2）4（23.5）4（23.5）0（0）0（0）
户籍0.0680.0630.6400.1470.0930.4770.761
城镇249（90.2）201（72.8）101（36.6）67（24.3）47（17.0）12（4.3）3（2.3）
农村113（85.0）84（63.2）45（33.8）23（17.3）32（21.1）8（6.0）5（1.8）
Sokal危险分层<0.001<0.0010.1290.073<0.0010.0020.034
低危187（94.4）155（78.3）78（39.4）51（25.8）17（8.6）5（2.5）2（1.0）
中危105（84.7）80（64.5）44（35.5）27（21.8）29（23.4）6（4.8）1（0.8）
高危48（75.0）36（56.3）19（29.7）9（14.1）32（50.0）9（14.1）4（6.2）
未知22（95.7）14（60.9）5（21.7）3（13.0）1（4.3）0（0）1（4.3）
WBC<0.001<0.001<0.001<0.0010.0080.1890.266
≥100×109/L191（86.0）139（62.6）63（28.4）28（12.6）25（13.7）14（6.3）2（1.1）
<100×109/L167（91.3）144（78.7）82（44.8）61（33.3）54（24.3）6（3.3）6（2.7）
HGB<0.001<0.001<0.001<0.0010.0010.0060.171
≥120 g/L169（93.4）147（81.2）88（48.6）61（33.7）21（11.6）2（1.1）1（0.6）
<120 g/L188（84.3）135（60.5）57（25.6）28（12.6）58（26.0）18（8.1）7（3.1）
TKI类型0.5920.2080.2770.3060.4480.3250.414
国产181（90.0）134（66.7）68（33.8）40（19.9）42（20.9）12（6.0）5（2.5）
原研181（87.0）157（72.6）78（37.5）50（24.0）37（17.8）8（3.8）3（1.4）
注：TKI：酪氨酸激酶抑制剂；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.0：分子学反应4.0；MR4.5：分子学反应4.5；FFS：无失败生存：PFS：无进展生存；OS：总生存
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表3
与慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应和生存相关的Cox多因素分析
表3
与慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应和生存相关的Cox多因素分析
变量治疗反应生存
CCyRMMRMR4.0MR4.5FFSPFSOS
HRP值HRP值HRP值HRP值HRP值HRP值HRP值
女性1.50.0021.70.0030.60.016
Sokal危险分层<0.0010.002<0.0010.096
低危（参考）
中危0.80.0110.70.0302.50.0031.40.621
高危0.5<0.0010.5<0.0015.6<0.0013.60.023
未知0.70.1740.70.2740.40.431-0.982
WBC≥100×109/L0.70.0020.6<0.0010.60.0180.4<0.001
HGB<120 g/L0.60.0010.4<0.0010.50.0212.10.0096.00.0185.80.098
注：CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.0：分子学反应4.0；MR4.5：分子学反应4.5；FFS：无失败生存：PFS：无进展生存；OS：总生存
（2）治疗失败、疾病进展和生存：中位随访25（3~62）个月，在国产伊马替尼组患者中，42例治疗失败，12例疾病进展，其中加速期和急变期各6例，5例死亡，其中4例死于疾病进展，1例死于心血管合并症（非CML相关）。在原研伊马替尼组患者中，37例治疗失败，6例进展为加速期，3例进展为急变期，3例死亡，死因均为疾病进展。国产伊马替尼组和原研伊马替尼组的3年FFS率（76.7%对81.0%，P=0.448）、PFS率（91.8%对96.3%，P=0.325）和OS率（95.8%对98.5%，P=0.167）差异均无统计学意义。
分析人口学特征、Sokal危险分层、发病时WBC、HGB、TKI种类与预后的关系，单因素分析结果见，其中，婚姻状态及户籍类型对3年FFS率有影响趋势。多因素分析中，纳入人口学特征和TKI类型以及单因素分析中P<0.2的因素进行分析，结果显示：女性、Sokal分层中高危和HGB<120 g/L是影响患者FFS的不利因素，此外，Sokal分层中高危和HGB<120 g/L是影响患者PFS的不利因素，未发现影响OS的因素，而人口学特征和TKI类型与预后无关。
3．药物不良反应：
在两组未曾换药、持续初始TKI治疗的患者（国产伊马替尼组167例，原研伊马替尼组168例）中分析不良反应。关于血液学不良反应，国产和原研伊马替尼组分别有5例（3.0%）和7例（4.2%）发生3级白细胞减少，未发生4级白细胞减少；分别有4例（2.4%）和5例（3.0%）发生3级血小板减少，1例（0.6%）服用国产伊马替尼患者发生了4级血小板减少，两组间差异无统计学意义。关于非血液学不良反应，国产和原研组患者水肿（54.6%对46.0%）、骨关节痛（28.5%对28.0%）、皮疹（23.3%对26.0%）、恶心（16.9%对17.0%）、肌肉痉挛（14.5%对3.5%）、腹泻（7.7%对10%）、发热（6.3%对13.0%）、肝功能异常（2.4%对2.0%）的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
二、转换组1．患者特征：
共收集39例接受进口原研伊马替尼治疗并转换为国产伊马替尼的成人CML-CP患者的资料。其中，38例患者在确诊CML4个月内开始服药，1例确诊后经干扰素治疗13个月后服用伊马替尼。39例患者中，中位年龄为42（23~80）岁，男性21例（53.8%），其中，18例（46.2%）为初中及以下受教育水平，2例（5.1%）为丧偶，均显著高于一线服用原研伊马替尼组（34/208，16.3%，P<0.001；2/208，1.0%，P=0.048），而农村户籍比例相当（17.9%对24.0%，P=0.408），Sokal危险度分层低危15例（38.5%），中危11例（28.2%），高危6例（15.4%），未知6例（15.4%）。
转换国产伊马替尼前，患者中位服用原研伊马替尼时间为38（8~114）个月，所有患者均至少获得CCyR，其中MR2者3例（8%），MMR者12例（31%），MR4者9例（23%），MR4.5者15例（38%）。转换药物前，24例患者服用伊马替尼400 mg/d，11例服用300 mg/d，4例服用200 mg/d。患者均转换为等剂量国产伊马替尼。
2．分子学反应：
转换药物后，中位随访39（6~63）个月，在各随访时间点，患者的分子学反应变化情况见。截至末次随访，MR2者1例（2.6%），MMR者9例（23.1%），MR4者5例（12.8%），MR4.5者24例（61.5%）。其中，23例（58.9%）患者分子学反应维持于转换前水平，12例（30.8%）分子学反应改善，1例（2.6%）转换前处于MMR状态的患者丧失MMR。
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图1
服用原研伊马替尼慢性髓性白血病慢性期患者转换为国产伊马替尼后在随访各时间点的分子学反应
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MR2：分子学反应2.0；MMR：主要分子学反应；MR4.0：分子学反应4.0；MR4.5：分子学反应4.5
图1
服用原研伊马替尼慢性髓性白血病慢性期患者转换为国产伊马替尼后在随访各时间点的分子学反应
3．药物不良反应：
转换药物后，所有患者无新发的血液学不良反应。关于非血液学不良反应，8例（20.5%）患者腹泻减轻，12例（31.0%）患者眼睑水肿减轻，6例（15.4%）患者新发乏力，4例（10.3%）新发肌肉抽搐，但均可耐受。
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图2
服用原研伊马替尼慢性髓性白血病慢性期患者转换为国产伊马替尼后非血液学不良反应变化
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图2
服用原研伊马替尼慢性髓性白血病慢性期患者转换为国产伊马替尼后非血液学不良反应变化
讨论
本研究为国内较大规模的对比国产及原研伊马替尼在CML-CP患者一线治疗和原研伊马替尼转换为国产伊马替尼治疗有效性和安全性的回顾性研究，并在分析中纳入了人口学特征对患者药物选择及预后的影响。本研究结果显示，一线选择国产伊马替尼的患者受教育水平更低、离异或丧偶者比例更高、农村户籍比例更高。中位随访25（3~62）个月，两组患者的细胞遗传学和分子学反应获得率、治疗失败、疾病进展及生存率差异均无统计学意义，血液学和非血液学不良反应的发生率相似。对于一线采用原研伊马替尼、获得至少CCyR后转换为国产伊马替尼的患者，近60%分子学反应维持不变，约30%分子学反应改善，部分患者原有不良反应减轻，少数新发不良反应均可耐受。
伊马替尼是治疗CML的一线药物之一，尽管有效性和安全性高，但原研伊马替尼价格昂贵，长期用药带来的经济负担显著降低了CML患者的生活质量[]。在原研药化合物专利过期后，使用价格更低的仿制药是当前更经济的临床治疗策略之一。但使用仿制药的基本前提应该是仿制药临床疗效、安全性均有保障。在原研伊马替尼化合物专利过期之前，来自国外的非法仿制药由于缺乏生物等效性评价等监管措施，药物质量良莠不齐，患者治疗效果无法保障[,]。自原研伊马替尼化合物专利过期以来，包括欧美和中国等在内世界各国开始陆续批准符合生物等效性标准的仿制药伊马替尼上市，并报道了有效性的初步结果[,]。，Gemelli等[]报道了来自意大利的多中心研究结果，入组109例由原研伊马替尼转换为仿制伊马替尼（包括四种仿制品）的患者，显示原研伊马替尼转换为仿制伊马替尼是有效、安全的。Bonifacio等[]报道了294例由原研伊马替尼转换为仿制伊马替尼的CML-CP患者的研究结果，也认为该治疗策略安全有效，并节省了约300万欧元（合人民币2 000多万元）。而Pagnano等[]报道的纳入巴西、阿根廷、意大利多中心CML患者的研究，对比了445例采用仿制或原研伊马替尼作为一线治疗的CML-CP患者的治疗结果，发现仿制品伊马替尼的3个月治疗失败率显著高于原研伊马替尼，且2年的EFS、PFS和OS比例低于原研伊马替尼，而两组不良反应类似。但该研究中，两组患者的基线特征不一致：接受仿制伊马替尼的患者组更年轻，Sokal评分高危比例更高，诊断至开始应用TKI的时间更长，不典型转录本（b2a2）的比例更高，这些因素正是可能会影响治疗效果的重要因素。本研究中，我们比较了服用国产和进口伊马替尼作为一线治疗的初发CML-CP患者，尽管两组间受教育水平、户籍和婚姻状况存在显著差异，但基线疾病相关特征，尤其是性别、Sokal危险度、WBC和HGB差异无统计学意义，多因素分析显示，上述因素与治疗反应和预后相关，与既往研究的结论一致[,]，而其他人口学特征和TKI类型不影响治疗结局。转换组中，58.9%的患者分子学反应维持不变，30.8%分子学反应改善，也与意大利的报道（61%患者分子学反应维持，25%分子学反应改善）相仿[]。而且，转换组患者眼睑水肿、腹泻等不良反应改善，少数新发不良反应亦可耐受。故本研究结果提示，国产伊马替尼与原研药的有效性和安全性相当。
值得注意的是，在既往对比原研和仿制药的国内外研究中，较少提及患者的人口学特征，而这也是公认的影响包括CML在内肿瘤患者预后的因素，社会经济地位较低的癌症患者死亡率更高[]。对于CML患者，Larfors等[]分析了980例瑞典CML患者显示，低收入、低受教育程度、独居等因素和较短的生存期相关，患者的受教育水平和收入直接影响患者对于TKI种类的选择。Smith等[]分析了英国血液肿瘤研究网络数据发现，当治疗免费时，CML治疗结果与临床试验相似，提示药物费用的确是影响患者疗效的重要因素，同时，该研究还推测，社会经济学地位的不同，决定了患者的依从性，并更进一步导致穷困地区患者治疗结果较差。本研究在国产仿制品和原研伊马替尼市场可及的情况下，结合患者婚姻状况、受教育程度和户籍等人口学特征，分析患者的用药状况和治疗结局。结果显示，一线治疗组中，国产伊马替尼组患者受教育水平更低、离异或丧偶患者比例更高、农村户籍患者比例更高，在转换组中，高中以下受教育水平患者比例显著高于一线组中服用原研伊马替尼者的比例，而且丧偶比例也偏高。低受教育水平和农村户籍患者可能经济收入较低，而离异丧偶者可能缺乏家庭支持，这些均可导致患者药费支付能力低下，因而选择了更为经济的仿制品。我们在中国CML患者参与的横断面调研中发现，农村户籍患者的监测频率较低[]。监测频率低下患者常常治疗依从性不佳，进而导致服用仿制品患者疗效降低。TKI治疗CML成功需具备三要素：药物、依从性和监测。本研究中，患者主要由于人口学特征相关的支付能力不同而选择了价格差异明显的不同药物，但在规律监测和严格管理下，服用仿制品与原研药的患者治疗结果和不良反应相当。
本研究存在以下缺陷：①非前瞻性研究。但在当前情况下，高水平的比较原研和仿制药物的前瞻性随机对照的研究难以开展。②未评估患者服药依从性。尽管我们对患者进行定期监测、严格随访，但本研究未收集服药依从性的数据，故无法判断服药依从性对研究结论的影响。③本研究为单中心数据，是CML患者在规范监测和严格管理下的结果，但在真实世界中，本研究的结论需要进一步验证。
本研究结果显示，人口学特征会影响CML患者的用药选择。对于CML-CP患者一线治疗，在规范的疾病管理下，国产与原研伊马替尼的有效性和安全性相当。对于接受原研伊马替尼后获得稳定治疗反应的患者，可有效、安全地转换为国产伊马替尼。
