肺癌一周资讯第32期来啦～
本期提要
1. 劳拉替尼治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者有效；2. 化疗+ALK靶向治疗ALK阳性NSCLC疗效更好；3. 塞瑞替尼+纳武利尤治疗ALK重排NSCLC有效。
01
劳拉替尼治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者有效
克唑替尼（Crizotinib）靶向ALK和ROS1等突变，可用于ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，但治疗可能因耐药性出现而失败。同时由于难以穿过血脑屏障，中枢神经系统的复发也是其治疗失败的原因之一。最近的研究评估了劳拉替尼（Lorlatinib）对晚期ROS1阳性NSCLC患者的疗效，发现其对已经出现耐药或中枢神经系统转移的患者依然有效。研究发表于《Lancet Oncology》。这项多中心、开放标签、单臂1-2期临床试验纳入了69例ROS1阳性±中枢神经系统转移的NSCLC患者，其中21例之前未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，40例之前仅使用过克唑替尼治疗，8例之前接受过除克唑替尼之外的两个或以上靶向ROS1的TKI治疗。
图1 劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC有效
中位随访21.1个月发现，21例TKI初治患者中有62％具有客观反应，其中11例伴随中枢神经系统转移的患者64%颅内肿瘤出现了反应，中位无进展生存期为21.0个月。40例之前仅使用过克唑替尼治疗的患者中有35%具有客观反应，其中24例伴随中枢神经系统转移的患者有50%出现了颅内反应，中位无进展生存期为8.5个月。
图2 ROS1具有Gly2032Arg突变患者对治疗反应较差
最主要的3-4级不良反应是高甘油三酯血症（19％）和高胆固醇血症（14％）；7％的患者出现了与治疗相关的严重不良反应，但没有出现与治疗相关的死亡。目前研究仍在进行之中，进一步的分析提示Gly2032Arg突变可能与对劳拉替尼的反应较差有关。同时发表的评论文章指出，克唑替尼仍是此类患者首选的一线治疗方法，但克唑替尼-劳拉替尼的给药顺序正在逐渐成为ROS1阳性NSCLC患者新的治疗策略，预计两者的累积无进展生存期可达27-28个月。
02
化疗+ALK靶向治疗ALK阳性NSCLC疗效更好
克唑替尼是ALK阳性的NSCLC患者的标准治疗并能取得良好的疗效，但往往会出现耐药和复发转移，其下一步的治疗可以选择化疗或劳拉替尼。最近的研究分析了单独的铂类/培美曲塞（Pemetrexed）化疗和化疗联合ALK靶向治疗对此类患者的疗效，结果发现联合用药的效果更好。研究发表于《Journal of Thoracic Oncology》。这项回顾性研究纳入了来自3个中心的58名接受过1种或以上靶向ALK的第二代TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，同时在治疗失败之后已经接受了铂类/培美曲化疗。88%的患者接受过至少2种第二代TKI治疗，57%曾使用过克唑替尼。
图3 37名可评估的患者对化疗的治疗反应
结果显示，所有58名患者的中位无进展生存期为4.3个月。40例铂类/培美曲塞化疗的患者接受了影像学检查，37名具有可用于评估的基线病灶。其中11名患者被证实为部分缓解，13名患者疾病稳定，13名患者疾病进展。这些患者的客观缓解率为29.7％，中位缓解时间为6.4个月。
研究中有15例患者接受了化疗联合靶向ALK的TKI治疗，选择的TKI种类各异。与仅接受了化疗的43名患者相比，这15名患者的无进展生存期更长（6.8个月vs 3.2个月; HR 0.33; p=0.025）。
图4 化疗联合TKI患者的无进展生存期更长
研究认为，ALK阳性NSCLC患者在靶向ALK的第二代TKI治疗失败后，使用铂类/培美曲塞化疗的疗效尚可。如果能联合靶向ALK的TKI治疗，效果可能更好，提示在靶向治疗失败后继续使用TKI可能仍具有抑制ALK的作用。下一步的研究应该比较此类患者使用劳拉替尼或铂类/培美曲塞化疗的疗效，为患者的治疗选择提供更为确实的证据。
03
塞瑞替尼+纳武利尤治疗ALK重排NSCLC有效在EML4–ALK重排的NSCLC模型中已经发现了致癌通路相关的PD-L1表达，因此在这类患者中使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）可能有效。最近的研究评估了靶向ALK的TKI塞瑞替尼（Ceritinib）联合纳武利尤单抗治疗ALK重排NSCLC患者的疗效，发现PD-L1表达较高的患者似乎总缓解率更高。研究也发表于《Journal of Thoracic Oncology》。
图5 研究发表于Journal of Thoracic Oncology
这项多中心、多阶段、开放标签的1b期临床研究纳入了36名从未接受过ALK抑制治疗或接受过ALK抑制剂/化疗的IIIB/IV期NSCLC患者，分别有14名/22名接受每2周一次的3mg/kg体重的纳武利尤单抗和每天450mg/300mg的塞瑞替尼联合治疗。同时，研究人员还分析了患者基线时的PD-L1表达。结果显示：
未接受过ALK抑制治疗的患者疗效似乎更好。在从未接受过ALK抑制治疗的患者中，450mg组的总缓解率为83%，300mg组的总缓解率为60%；在接受过ALK抑制治疗的患者中，450mg组的总缓解率为50%，300mg组的总缓解率为25%。
与PD-L1表达阴性的患者相比，PD-L1阳性的患者疗效更好，如PD-L1≥1%的患者的总缓解率就较PD-L<1%的患者更高（64% vs 31%），但两者的可信区间有重叠。
图6 未接受过ALK抑制治疗的患者疗效似乎更好
22名接受450mg塞瑞替尼的患者中有4名患者出现了剂量限制性毒性，300mg组中有2名。最常见的3-4级别不良反应为丙氨酸转氨酶升高（25 ％）、γ-谷氨酰转移酶升高（22％）、淀粉酶升高（14％）等。两组患者中皮疹的发生率均为64%，但450mg组中3级皮疹的发生率更高（29% vs 14%）。研究认为，塞瑞替尼联合纳武利尤单抗对ALK重排的NSCLC患者有效，但联合治疗的毒性也更大。联合治疗的疗效似乎与PD-L1的表达有关，高表达PD-L1的患者疗效更好。接下去研究会探索减低毒性的给药方案并扩大研究的规模。
参考文献
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cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. Published Online October 25, .doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30655-2.[2] DuruisseauxM. Lorlatinib: a new treatment option for ROS1-positive lung cancer. Lancet Oncol. Published Online October 25, .doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30716-8.[3] LinJJ, SchoenfeldAJ, Zhu VW, et al. Efficacy of platinum/pemetrexed combination chemotherapy in ALK-positive non- small cell lung cancer refractory to second-generation ALK inhibitors. Journal of Thoracic Oncology.doi: 10.1016/ j.jtho..10.014.[4] FelipE, de BraudFG,MaurM, et al. Ceritinib plus nivolumab in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: results of an open-label, multicenter, phase 1B study. Journal of Thoracic Oncology.doi: 10.1016/j.jtho..10.006.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：鲸鱼
