临床前研究已经证实：与单独抑制EGFR通路相比，双重阻断EGFR和VEGF通路可提高抗肿瘤活性。ARTEMIS研究和RELAY研究正是根据此双重阻断思路进行的两项III期临床研究。
**ARTEMIS（CTONG1509）研究**：产生了中国人自己的数据！
CTONG1509研究是一项在中国开展的贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）对比厄洛替尼单药一线治疗携带EGFR阳性突变晚期NSCLC患者的III期临床研究。该研究由广东省人民医院吴一龙教授与周清教授牵头，中国14家中心参与。9月30日，周清教授在ESMO会议上对该研究结果进行了口头报告。
【研究设计】自4月至7月，共入组局部进展、转移或复发性非鳞状细胞肺癌，未接受过化疗治疗，19-del或L858R突变，PS评分0-1的患者311例。并按照1：1随机分为A+T联合治疗组和T单药治疗组。联合组与单药组的中位随访时间分别为22个月和21.5个月。
主要研究终点是独立评审的PFS；次要终点包括研究者评估的PFS，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS），安全性；另外本研究也对患者接受A+T和T治疗进展后的耐药机制进行了探索性分析。
【研究结果】研究结果显示：A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55，P<0.001），PFS的获益非常明显。次要终点研究者评估的PFS在A+T组是18个月，T组是11.2个月（HR=0.57，P<0.001），两个结果高度一致。
同时在各亚组中，A+T联合治疗组的PFS均显示出优势。值得注意的是：L858R突变的患者接受A+T治疗的PFS结果为19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月；而19-del突变患者接受A+T治疗的PFS为17.9个月，TKI单药治疗的PFS为12.5个月。这提示不同于19-del突变患者更易从单药TKI治疗中获益，L858R突变患者可能更易从A+T治疗中获益。
另一个值得关注的点是A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效。
两组的ORR和DCR并无显著差别，A+T组和T组的中位缓解持续时间分别为16.6个月和11.1个月（独立评审）。
探索性分析结果显示：A+T组中耐药后T790M的发生率为33%，T组耐药后T790M的发生率为42%，并且A+T组相对于T组的其他突变和扩增形式也较少。
与既往贝伐珠单抗相关研究中的安全性报道一致，本研究并未出现预期外的不良反应。但贝伐珠单抗的加入确实会带来一些药物特有的不良反应，如蛋白尿、高血压等。3级及以上不良事件高血压和蛋白尿，A+T组和T组的发生率分别是18.5% vs 3.3%、8.3% vs 0，均在可控可管理范围之内。
A+T联合治疗方案已在全球60多个国家或地区获批晚期EGFR突变一线适应症，并作为一线治疗推荐写入ESMO临床实践指南、日本肺癌诊疗指南以及CSCO原发性肺癌诊疗指南。相信基于CTONG1509的研究结果，中国患者在实际临床治疗中也能合规合法的从“A+T”模式中获益。
**RELAY研究**
RELAY研究是一项在全球13个国家的100所医院、诊所和医疗中心进行的随机双盲安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC患者的疗效和安全性。
10月4日，该研究结果发表在了Lancet Oncol上。
【研究设计】
入组标准：18岁以上，IV期NSCLC，19-del或L858R突变，PS评分0-1，无脑转移。1月28日至2月1日共入组449名患者，并按照1：1随机分为厄洛替尼联合雷莫芦单抗（ER组）治疗组和厄洛替尼联合安慰剂（EP)治疗组。中位随访时间为20.7个月。
主要研究终点为研究人员评估的PFS；次要研究终点包括安全性和毒性，OS，ORR，DCR，DOR；探索性终点为PFS2，发生脑转移的时间以及耐药分析。
【研究结果】
数据截至时，ER组有64名患者(29%)，PR组有43名患者(19%)仍在接受治疗；ER组有108例(48%)患者，PR组有146例(65%)患者病情恶化或死亡。
研究结果显示，ER组中研究者评估的中位PFS为19.4个月，PR组的中位PFS为12.4个月，ER组的进展或死亡风险显著降低(HR 0.59，p<0.0001)。两组的1年PFS率分别为：71.9%和50.7%。
同时在各亚组中，ER联合治疗组的PFS均显示出优势，并且研究者发现发生19-del和L858R突变的患者具有相似mPFS(19.6m VS 19.4m）。
两组的ORR和DCR并无显著差别，ER组和EP组的中位缓解持续时间分别为18.0个月和11.1个月。
探索性分析结果显示：虽然两组数据均未达到，但ER组与EP组相比具有PFS2获益。因数据截止时发生脑转移的患者数较少，故发生脑转移的时间未做统计。耐药分析结果显示：在疾病进展后，两治疗组之间的T790M发生频率相似，这表明添加雷莫芦单抗并不影响疾病进展时与厄洛替尼治疗相关的T790M发生频率，因此后续EGFR TKI靶向治疗(如osimertinib)仍是一种选择。
与既往单药相关研究中的安全性报道一致，本研究并未出现预期外的不良反应。但雷莫芦单抗确实增加了与厄洛替尼相关不良事件的发生率或严重程度，比如皮炎痤疮和腹泻(3级发病率增加;无4级或5级事件)、低度口炎、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶升高、脱发等；ER组和EP组3-4级治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%；ER组最常见的3-4级治疗相关不良事件是高血压(24%;仅3级)和皮炎痤疮(15%)，EP组最常见的3-4级治疗相关不良事件为为皮炎(9%)和丙氨酸氨基转移酶升高(8%)。这些治疗相关的不良事件通过剂量调整和支持性治疗，在很大程度上是可控的。
在未经治疗的EGFR突变的转移性NSCLC患者中，厄洛替尼联合雷莫芦单抗与安慰剂加厄洛替尼相比，显示出更佳的无进展生存期；而安全性与单个化合物在晚期肺癌中的安全性一致。因此，对于EGFR突变的转移性NSCLC患者的初始治疗来说，RELAY研究中的厄洛替尼联合雷莫芦单抗方案是一种可行的治疗新方案。
CTONG1509及RELAY研究设计相似（CTONG1509入组的均为中国患者，RELAY研究入组的患者中东亚人群占到了75%），均是旨在评估厄洛替尼联合抗血管生成药物治疗方案的疗效与安全性；均取得了阳性结果，也都证明了联合治疗组L858R突变患者的mPFS不逊色于19-del突变患者的mPFS，并且联合治疗组的T790M发生率均不高于单药治疗组。
总生存期一直被视作是评估肿瘤临床获益的金标准。基于两个研究的OS数据均不成熟，因此还要期待一下这种PFS的优势能否转化为OS的获益？
随着大量研究结果的输出，可供EGFR阳性晚期NSCLC患者选择的一线治疗方案也越来越多，临床实际应用中需要思考和探索的问题是如何进行序贯治疗才能使患者获得最长的生存获益？吴一龙教授表示：目前尘埃尚未落定。**知识延伸**血管生成是肿瘤生长的关键机制，而VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路。VEGFR有三种亚型：VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，其中VEGFR2在血管生成中起主要作用。
贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗VEGF抗体，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的VEGFR2结合，以抑制肿瘤血管生成。贝伐珠单抗于2月26日获得FDA批准，1月12日获得欧洲EMA批准，2月26日获得中国CFDA批准上市，国内称为：安维汀。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
雷莫芦单抗也是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR)2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。雷莫芦单抗于4月21日获得美国FDA批准，12月19日获得欧洲EMA批准，未在中国获批。该药批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和结直肠癌。
参考文献：
Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated,EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer(RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial.
