01
科研背景
生物医学是综合医学、生命科学和生物学的理论和方法而发展起来的前沿交叉学科,基本任务是运用生物学及工程技术手段研究和解决生命科学，特别是医学中的有关问题。机器学习技术能利用复杂的算法在大规模、异质性数据集中进行运行,在生物医学方面、人类基因组项目、癌症全基因组项目、等项目上都表现出了巨大的潜力，收集并分析与医学疗法和患者预后相关的大量数据集或能将医学转化称为一种数据驱动、以结果为导向的学科，其对于疾病的检测、诊断都有着非常深远的影响。
CADD（Computer Aided Drug Design）的推广应用，经过数十年的积累，已成为当今药物研发不可或缺的一部分，且国内外产出了部分实质性的成果。国外一些大型制药公司如默克、罗氏、诺华等，已经有一些领域通过CADD技术获得了更优的产品，甚至已成功上市，如血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利、HIV-1蛋白酶抑制剂沙奎那韦、神经氨酸酶抑制剂扎那米韦等，均用到了一定的CADD来辅助结构优化设计。
AIDD（AIDrug Discovery & Design）范围来说覆盖了机器学习和深度学习，能与新药研发相结合并实质性的应用到靶点预测、高通量筛选、药物设计、药物的ADMET性质预测，等；且算力方面，由早期应用于药物发现领域的决策树、随机向量机等机器学习模型，进展到深度神经网络、卷积神经网络、循环神经网络等深度学习算法。
基因组学（genomics）是对生物体所有基因进行集体表征、定量研究及不同基因组比较研究的一门交叉生物学学科，基因组学的目的是对一个生物体所有基因进行集体表征和量化，并研究它们之间的相互关系及对生物体的影响。机器学习已经被广泛应用于基因组学研究中，利用已知的训练集对数据的类型和应答结果进行预测，深度学习，可以进行预测和降维分析。深度学习模型的能力更强且更灵活，在适当的训练数据下，深度学习可以在较少人工参与的情况下自动学习特征和规律。调控基因组学，变异检测，致病性评分成功应用。深度学习可以提高基因组数据的可解释性，并将基因组数据转化为可操作的临床信息。改善疾病诊断方案，了解应该使用哪些药物和给谁服用药物，最大限度的减少副作用，最大限度的提高疗效，所有这些都要求从基因组原始数据开始进行分析。这将是一项非常耗时的过程，因为涉及到的变量太多了，而深度学习恰恰能帮助缩短这一过程。
单细胞空间转录组(Single-Cell Spatial Transcriptomics) 是一种新兴的基因组学技术，它可以提供细胞组织中细胞的空间分布和基因表达的精确图像。从而更好地理解细胞组织中细胞的功能和表型。它可以提供有关细胞组织中细胞的空间分布和基因表达的更多信息，从而有助于更好地理解细胞组织中细胞的功能和表型。因此，单细胞空间转录组技术可以为研究细胞组织中细胞的功能和表型提供重要的信息。
课程一：CADD计算机辅助药物设计实践应用专题
课程二：AIDD人工智能药物发现实践应用专题
课程三：深度学习在基因组学实践应用专题
课程四：机器学习单细胞分析实践应用专题
课程五：单细胞空间转录组实践应用专题
课程六：机器学习在蛋白质组学实践应用专题
02
课程一、CADD计算机辅助药物设计
课程二、AIDD人工智能药物发现与设计
·day1
oAI+制药
§计算机辅助药物设计(CADD)简介
§人工智能药物发现(AIDD)简介
§AI+制药行业简介
§常见AI制药工具简介(Anaconda/rdkit/cdk/temsorflow/pytorch/deepchem)
§python基础编程与进阶
§基于结构的药物发现与设计
§分子对接与分子动力学简介
§基于配体的药物发现与设计
§基于机器学习与深度学习的药物发现于设计
§分子生成与药物设计
§ChatGPT与药物发现
·day2
o机器学习模型
§机器学习模型构建与评估
§线性模型
§逻辑回归
§朴素贝叶斯
§kNN
§支持向量机(SVM)
§决策树
§随机森林
§极端随机树
§XGboost
§LightGBM
§机器学习模型案例分析：预测化合物生物活性与毒性
·day3
o统计线性模型
§线性模型
§最小二乘回归
§多元线性回归
§岭回归
§lasso最小角回顾
§主成分回归
§偏最小二乘回归
§混合线性模型
§回归模型案理分析：基于化合物活性数据建立定量构效关系(QSAR/3D-QSAR)回归模型
·day4
o深度学习模型
§人工神经网络ANN（MLP）
§卷积神经网络(CNN)
§全卷积神经网络(FCN)
§图神经网络(GNN)
§图卷积神经网络(GCN)
§生成式对抗网络(GAN)
§图注意力模型(GAT)
§基于人工神经网络图神经网络建立化合物活性与毒性预测模型
·day5
o分子生成模型
§循环神经网络(RNN)
§长短期记忆网络(LSTM)
§基于生ZINC数据库或chembl数据库建立分子生成模型
§基于ChatGPT/ChatMol生成化合物结构
总结：
·数据采集
o网络开源数据库：（1）ChemBL（2）BindingDB（3）PubChem（4）ZINC（5）PDB（6）天然化合物数据库（7）中药数据库
o网络爬虫
o实验数据
o问卷数据
·数据整理
opandas
o列表、集合、字典、元组
·特征工程
ordkit
odrugtax
o在线的计算分子描述符的网站
onumpy
o自己的想法：构建新颖的描述符
·从药物分子配体的角度
o构建机器学习分类或回归模型
§逻辑回归
§最小二乘回归
§多元线性回归
§岭回归
§lasso最小角回顾
§主成分回归
§偏最小二乘回归
§混合线性模型
·最小二乘均值（估计边际均值）
§朴素贝叶斯
§kNN
§SVM
§决策树
§随机森林
§XGBoost
§LightGBM
§GBDT
§AdaBoost
§ExtraRandomTrees
§MLP
o构建深度学习分类或回归模型
§ANN（MLP）
§CNN
§FCN
§GNN
§GCN
§GAN
§GAT
o无监督学习：相关分析（corr）、主成分分析(PCA)、聚类分析(Cluster)等
·从药物靶点角度
o药效团
§基于配体的药效团
§基于蛋白结构的药效团
§基于蛋白配体复合物药效团
o分子对接
§Schrodinger: Glide分子对接
·自由能微扰
·内置的AIDD的方法
§AutoDock vina分子对接
§Discovery Studio分子对接
·贝叶斯机器学习方法
·支持向量机方法
§MOE分子对接
·分子指纹图谱
·内置的AIDD的方法
o分子动力学
§蛋白和配体复合物的分子动力学，看RMSD、自由能、RMSF等指标来解释问题
§纯蛋白在溶液环境中
·FTmap
·在线的深度学习方法预测活性口袋
§小分子在溶液环境中
§糖类化合物
§蛋白蛋白相互作用
·PD-1-PD-L1
·PD-1-单抗
§研究靶点蛋白中水分子、金属离子、氢键对小分子活性的重要性
§研究靶点蛋白点突变对化合物活性的影响
·经典的实例就是kras, 安进的AMG510
§研究小分子官能团对靶点活性的影响
·从药物靶点和配体复合结构角度
o分子对接结合神经网络模型，增强对接的准确性
§Vina+CNN
§GNN
o反向对接的思想，利用现有小分子来探索对应的靶点
§已知化合物的活性，然后研究对哪些靶点是有活性的，X=提取的特征，y是对哪些靶点有活性
o网络药理学，图神经网络，需要找到多个靶点与多个小分子配体之间的关系：底物和蛋白酶的关系
§研究变量是什么：（1）是否是某个靶点的底物（2）中药对心脏/肝脏/肾脏的是否有毒性（3）中药对疾病如肿瘤是否有一定的疗效
§影响因素->特征提取：（1）药物理化性质，如Rdkit、drugtax提取理化性质特征（2）药物实验的数据（3）分子对接得分
§主成分分析
§GNN: 药物和靶点/疾病作为节点(Node)，治疗关系作为边（Edge）, 这样来构建图神经网络。
·数据库思想：
o构建碎片库
o对现有感兴趣的片段结合生成新的分子
o构建靶点突变的数据库
o用分子生成的方法生成数据库
·药物发现&设计
o高通量筛选
o虚拟筛选
o结构优化
o基于靶点的设计
o基于配体的设计
o基于药效团的设计
o基于分子动力学的设计
o基于人工智能的设计
课程三、深度学习在基因组学中的应用
第一天
理论部分
深度学习算法介绍
1.有监督学习的神经网络算法
1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例
1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例
1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例
1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例
2.无监督的神经网络算法
2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例
2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例
实操内容
1.Linux操作系统
1.1常用的Linux命令
1.2 Vim编辑器
1.3基因组数据文件管理,修改文件权限
1.4查看探索基因组区域
2.Python语言基础
2.1.Python包安装和环境搭建
2.2.常见的数据结构和数据类型
第二天
理论部分
基因组学基础
1.基因组数据库
2.表观基因组
3.转录基因组
4.蛋白质组
5.功能基因组
实操内容
基因组常用深度学习框架
1.安装并介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch
2.在工具包中识别深度学习模型要素
2.1.数据表示
2.2.张量运算
2.3.神经网络中的“层”
2.4.由层构成的模型
2.5.损失函数与优化器
2.6.数据集分割
2.7.过拟合与欠拟合
3.基因组数据处理
3.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等
3.2使用keras_dna设计深度学习模型
3.3使用keras_dna分割训练集、测试集
3.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等
第三天
理论部分
卷积神经网络CNN在基因调控预测中的应用
1.Chip-Seq中识别基序特征G4，如DeepG4
2.Chip-Seq中预测DNA甲基化，DeepSEA
3.Chip-Seq中预测转录调控因子结合，DeepSEA
实操内容
复现卷积神经网络CNN识别基序特征DeepG4、非编码基因突变DeepSEA，
1.复现DeepG4从Chip-Seq中识别G4特征
2.安装selene_sdk，复现DeepSEA从Chip-Seq中预测DNA甲基化，非编码基因突变
第四天
理论部分
深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV、预测premiRNA上的应用
1.SNP微阵列中预测拷贝数变异CNV，DeepCNV
2.RNA-Seq中预测premiRNA，dnnMiRPre
实操内容
1.复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异
2.复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测premiRNA
第五天
理论部分
深度学习在识别及疾病表型及生物标志物上的应用
1.从基因表达数据中识别乳腺癌分型的深度学习工具DeepType
实操内容
1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型
第六天
理论部分
深度学习在预测药物反应机制上的应用
1.联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet
实操内容
1.预处理药物分子结构信息
2.计算药物相似性
3.在不同数据集上构建self-attention SWnet
4.评估self-attention SWnet
5.构建多任务的SWnet
6.构建单层SWnet
7.构建带权值层的SWnet
课程四、机器学习单细胞分析应用专题
第一天
理论部分
1.多组学基础
2.常用生物组学实验与分析方法
3.常用组学数据库介绍
4.批量处理组学数据
5.生物功能分析
实操内容
1.R语言基础
2.R和Rstudio的安装
3.R包安装和环境搭建
4.数据结构和数据类型
5.R语言基本函数
6.数据下载
7.数据读入与输出
第二天
理论部分
1.机器学习概述
2.线性模型
3.决策树
4.支持向量机
5.随机森林
实操内容
1.决策树算法实现
2.随机森林算法实现
3.支持向量机(SVM)算法实现
4.朴素贝叶斯算法实现
5.Xgboost算法实现
6.主成分分析PCA算法实现
7.聚类算法实现
第三天
理论部分
1.机器学习模型选择与性能优化
2.多组学数据机器学习的前景
3.临床数据与机器学习的融合
实操内容
1.Python语言基础
2.python安装与开发环境的搭建
3.基本数据类型组合数据类型
4.分析环境搭建
5.Workshop——多组学机器学习实例
第四天
理论部分
1.单细胞测序原理
2.单细胞测序平台
3.单细胞测序方法及数据
4.单细胞数据分析流程
5.基于转录组学的差异基因筛选，疾病预测
6.基于差异基因联合多组学分析疾病发生机制
7.组学数据可视化
实操内容
1.创建Seurat对象
2.数据质控
3.测序深度差异及标准化
4.单细胞数据降维
5.批次效应去除
6.数据整合
7.亚群注释
第五天
理论部分
1.机器学习在单细胞分析中的应用
2.收集数据
3.数据准备
4.选择一个模型
5.模型训练
6.模型评估
7.参数调整
8.模型预测
实操内容
1.创建Seurat对象
2.数据质控
3.测序深度差异及标准化
4.单细胞数据降维
5.批次效应去除
6.数据整合
7.亚群注释
8.GSVA通路活性分析
9.单细胞富集分析
第六天
理论部分
1.深度学习在单细胞分析中的应用与前景
2.非负矩阵分解原理
3.生成网络原理
4.生成网络在多组学中的应用
实操内容
1.非负矩阵分解
2.单细胞数据降维、聚类
3.单细胞数据注释
4.比较NMF与PCA的差异
5.深度学习生成模型与公共数据库联合分析
6.生成模型与多模态数据的应用
课程五、单细胞空间转录组分析专题
第一天
单细胞测序技术与应用
理论内容：
1.单细胞组学研究简介
2.单细胞转录组测序技术进展及其原理：1992\-至今
3.单细胞多组学和空间转录组技术；
4.单细胞转录组测序技术的常见应用和重要生物学发现；
5.单细胞重大项目及数据库介绍。
实操内容：
1. Linux 命令入门讲解及实操训练。
2. R 语言简介及安装。
3. R 语言简单语法及常见命令。
4. 数据挖掘及其统计应用。
5. R 语言实操画图 ggplot2 为主。
第二天
单细胞转录组数据分析思路及 流程以及数据分析实操
理论内容：
1. 单细胞实验介绍，常见建库结构。
2. 单细胞转录组 Pipeline 软件和代码介绍。
3. 单细胞转录组转录因子及其细胞通讯介绍。
4. 单细胞组学在肿瘤、发育、免疫及其它等领域的研究思路。
实操内容：
1. 10X 官方单细胞软件 Cellranger 讲解及实操。
2.质控基因和细胞。
3.选取高可变基因。
4.降维与分群。
5.Biomarker 定义细胞类型。
6.寻找差异基因
7. 通过 Seurat 合并多样本及消除样本异质性。
第三天
单细胞转录组轨迹、通路、转录因子等分析及绘图实操
实操内容：
1. 通过 Monocle 软件对单细胞转录组进行拟时序的分析。
2. 对单细胞各个簇进行通路的功能富集分析。
3. 通过 GSVA 给细胞通路打分等。
4. 细胞互作进行分析。
5.全面解析 SCENIC 软件进行转录因子预测分析。
理论内容：
1. 空间转录组技术的介绍。
2. 空间转录组技术的应用。
3. 空间转录组文章图表的解读。
4. 空间转录组技术在癌症、发育、神经科学等领域的研究思路。
第四天
空间转录组数据比对、降维以 及聚类等分析 空间转录组多样本及与单细胞数据关联分析
实操内容：
1. 10x Visium 组织优化及文库制备。
2. 10x Visium 官方分析软件 Space Ranger 讲解及实操。
3. Space Ranger 输出结果解读。
4. Loupe Browser 软件安装及使用。
5. 通过 Seurat 软件进行降维、聚类和可视化。
6. 通过 Seurat 进行基因表达可视化。
理论+实操内容
1. 通过 Seurat 进行空间变量特征的识别。
2. 与单细胞数据关联分析（空间细胞类型定义）
3. 通过 Seurat 处理多个切片。
4. 单细胞及空间转录组数据分析总结。
第五天
联合使用Bulk、singlecell RNAseq、SpatialRNAseq数据进行分析。
实操内容：
1. 寻找特定疾病或肿瘤公共数据库
2. 获得Bulk数据、scRNAseq数据
3. 获取转录组参考数据
4. 使用深度学习生成网络得到多模态数据
5. 通过 R对多模态进行联合分析
6. 分析结果可视化。
理论+实操内容
1. 了解常用疾病数据库。
2. 深度学习基本知识
3. 深度学习生成网络
4. 多模态数据的联合方法
课程六、机器学习蛋白组学
第一天
机器学习及蛋白组学简介
1.机器学习基本概念介绍
2.常用机器学习模型介绍
3.混淆矩阵
4.ROC曲线
5.主成分分析（PCA）
6.蛋白组学基本概念
R语言简介及实操
1．R语言概述
2．R软件及R包安装
3．R语言语法及数据类型
4．条件语句
5．循环
6．函数
7．常用的机器学习相关R包介绍
第二天
机器学习在蛋白组学数据分析中的应用案例分享
1.利用机器学习鉴定疾病相关蛋白标志物
2.利用机器学习基于蛋白组学数据预测表型
3.利用机器学习基于蛋白组学数据进行分类
4.利用机器学习基于蛋白组学数据构建预后模型
蛋白组学相关数据库介绍
1.Uniport
2.HPA
3.TCPA
4.CPTAC
第三天：零代码工具利用机器学习分析蛋白组学数据
利用PLOS Computational Biology（IF:5分）发表零代码工具，轻松完成差异表达分析，常见统计分析，常见可视化，内置7种机器学习方法，轻松调用。
1.数据导入（两套数据，二分类，多分类）
2.数据可视化（散点图，热图，柱形图，相关性热图，火山图，层次聚类图）
3.缺失值填充
4.数据归一化
5.离群值检测/清理
6.常见统计方法应用（t-test, limma, Kruskal-Wallis ,ANOVA, PCA, k-means, 相关性分析）
7.机器学习方法应用（RF, lasso, SVM等）
第四天
利用机器学习基于蛋白组学数据预测表型，基于蛋白组学数据复现cell中机器学习分析结果
实操内容
1.蛋白组学数据处理，差异表达分析
2.火山图，多分组热图，多组箱型图展示差异表达分析结果
3.构建Random Forest模型
4.重要蛋白筛选
5.绘制ROC曲线
6.独立测试集检测模型表现
利用机器学习鉴定疾病相关蛋白标志物，基于Olink数据，复现影响因子17分文章中，蛋白数据常规分析+时序蛋白聚类分析+机器学习分析结果
实操内容
1.读取蛋白表达数据
2.差异蛋白挑选，火山图绘制，箱型图绘制
3.时序蛋白表达数据聚类分析
4.构建随机森林模型
5.挑选重要特征
6.独立测试集进行验证
第五天
利用机器学习基于质谱的蛋白质组学数据，构建肝病相关分类和预后模型，复现Nature Medicine文章中的机器学习，生存分析，预后模型相关的结果。
实操内容
1.鉴定与不同肝病显著相关的蛋白
2.比较22种不同的机器学习分类器，挑选最优算法构建不同肝病的分类模型
3.独立队列验证模型准确性
4.构建预后模型
5.绘制生存曲线和时间依赖的ROC曲线
