chuminhua：
11月7日，Verve Therapeutics 周一披露， FDA 暂停了该公司一项IND申请，以研究其基因编辑药物 VERVE-101在杂合子家族性高胆固醇血症（ HeFH ）患者中的作用。该公司股价受此消息影响下跌超过 27%，没有提供有关该机构行动的进一步细节。
“我们预计在下个月收到 FDA 的详细信息，并致力于与该机构密切合作以解决他们的问题，”首席执行官 Sekar Kathiresan 说。 VERVE-101，设计为单疗程治疗，使用腺嘌呤碱基编辑来敲除 PCSK9 基因并永久降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇水平。目前正在新西兰和英国的 Ib 期 heart-1 研究中对其进行评估，这些研究仍在进行中。该研究正在招募 40 名患有动脉粥样硬化性心血管疾病的成年 HeFH 患者。
据该公司称，VERVE-101的剂量已包含在 heart-1 剂量递增部分的第一批队列中。它说该疗法在所有三名患者中都具有良好的耐受性，迄今为止观察到的所有不良事件都是轻微的，没有人认为与治疗有关。 Verve 早在 10 月就已要求 FDA 允许开始在美国测试其治疗方法，但周一指出，新西兰和英国正在进行的研究的临床数据未包含在其 IND 包中。网页链接Verve Therapeutics(VERV)
浑铁大枪薛嵩：
宣称“打一针永久预防心脏病”，Verve公司首个碱基编辑临床试验申请被FDA暂停
原创 生物世界 生物世界 -11-08 13:40 发表于上海
收录于合集
#CRISPR＆基因编辑132个
#新型基因编辑工具46个
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
11月7日，碱基编辑治疗公司Verve Therapeutics发布声明，FDA已暂停了其主要候选药物 Verve -101 的临床试验研究新药申请。受此消息影响，Verve 公司股价大跌30%，目前总市值为13亿美元。
Verve -101 是首个进入临床的体内碱基编辑疗法，VERVE-101疗法旨在通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑器（Base Editor）永久关闭肝脏中PCSK9基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）在内的心血管疾病的预防和治疗。
目前尚不清楚 FDA 暂停其 IND 申请的具体原因，预计 Verve 公司将在30天内受到 FDA 正式通知信函，其中包括 FDA 针对该申请提出的问题。
Verve 公司由著名心脏病专家Sekar Kathiresan等人创立，致力于通过碱基编辑技术开发心脏病预防针，实现一次注射，永久预防心脏病。
Sekar Kathiresan
5月7日，Verve 作为初创公司拿到了 Google 等公司的5850万美元的 A 轮融资，这也是该公司首次亮相。6月1日，Verve 在纳斯达克上市。从不足10人的初创团队到纳斯达克上市，Verve 仅仅用了两年时间。
Verve -101 疗法的原理
低密度脂蛋白（LDL），是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白（LDL）也被称为“坏胆固醇”。
Sekar Kathiresan在研究冠状动脉疾病的相关基因时，发现了60多种可以降低血液中“坏胆固醇”水平的基因，这些基因可用于预防心血管疾病的发生。
这些能够降低“坏胆固醇”水平的基因中，研究的最深入的是PCSK9基因，PCSK9 基因表达的 PCSK9 蛋白能够与与肝细胞表面的 LDL 受体（LDL-R）结合，使 LDL-R 降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平。降低 PCSK9 基因的表达或抑制 PCSK9 蛋白与 LDL-R 的结合，就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生。
现有的药物，都是在基因转录后（例如siRNA药物）或表达后（例如PCSK9的单抗）起作用，但Sekar Kathiresan认为，这些疗法或药物都是治标不治本，需要长期服用药物或注射，而通过碱基编辑，在 DNA 层面治疗，就能实现一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了长期用药带来的负担，还能节省治疗费用。
临床前研究数据
10月31日，Verve 公司在Circulation期刊发表了题为：Efficacy and Safety of an Investigational Single-course CRISPR Base Editing Therapy Targeting PCSK9 in Non-human Primate and Mouse Models的研究论文。
这项临床前研究在猴子中研究了 Verve -101 疗法编辑 PCSK9基因的安全性、有效性、持久性、耐受性以及是否会影响生殖细胞。
结果显示，接受0.75mg/kg剂量的猴子在治疗一年后，血液中的PCSK9 蛋白平均减少67%，LDL-C 平均减少49%。在治疗后476天的评估中，接受1.5mg/kg剂量的猴子在治疗476天后，血液中 PCSK9 蛋白平均减少83%，LDL-C 平均减少69%。
此外，该研究还显示，在碱基编辑治疗后的雄性猴子的精子中未发现对 PCSK9 的编辑，在碱基编辑治疗后的雌性小鼠的后代中也未发现对 PCSK9 的编辑。
Verve 的临床进展
7月12日，Verve Therapeutics宣布，其开发的碱基编辑疗法VERVE-101在新西兰完成了首例患者给药，该疗法用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），这也是世界首个体内碱基编辑的临床试验。这标志着下一代基因编辑技术——碱基编辑开始进入临床试验，也标志着基因编辑技术开始进入常见疾病的治疗。
该试验旨在通过附加的药代动力学分析和血液PCSK9蛋白和LDL-C的减少来评估Verve -101的安全性和耐受性。
Verve 公司表示，目前已经接受治疗的3名患者耐受性良好，没有出现治疗相关的不良事件。该临床试验计划招募40名成年患者，目前正在新西兰和英国招募中。
对 Beam的影响
Verve 公司使用的碱基编辑器来自碱基编辑公司Beam Therapeutics的授权。因此，FDA 暂停 Verve 公司的 IND 申请，也对 Beam 的股价产生了明显影响，Beam 股价现在下跌了11%，目前总市值26亿美元。
此外，在今年8月份，FDA 也暂停了 Beam 的基于碱基编辑的异基因 CAR-T 细胞疗法BEAM-201。
FDA要求Beam公司进一步提供：
1、来自基因组重排评估的额外对照数据；
2、对某些脱靶编辑实验的进一步分析
3、细胞因子非依赖性生长试验的额外对照数据；
4、更新的研究者手册，其中包括有关任何新的非临床研究的信息。
从上述要求来看，FDA 对 BEAM-201 疗法的担忧是多么方面的，其中包括了对 Beam 公司的碱基编辑技术本身的潜在风险和脱靶性的担忧。除了要解决FDA提出的问题外，Beam 公司还在报告中表示，需要进行比预期更多的基因编辑才能实现异基因 CAR-T 细胞疗法。这也意味着 Beam 公司今年将不再推进其另一款 CAR-T 疗法进入临床。
虽然基于碱基编辑的 CAR-T 细胞疗法受挫，但 Beam 公司仍将继续推动两款治疗罕见遗传病的碱基编辑疗法进入临床试验，分别是BEAM-101（治疗镰状细胞病和β-地中海贫血）和BEAM-102（治疗镰状细胞病）。
Beam 公司 CEOJohn Evans表示，将在今年年底登记入组第一个参与镰状细胞病临床试验的患者。
参考文献：
网页链接
下一篇张锋最新Science论文：一种可以切割蛋白质的CRISPR-Cas系统
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Verve Therapeutics(VERV)Beam Therapeutics(BEAM)CRISPR Therapeutics(CRSP)
飞飞远方：
Verve Therapeutics(VERV)Beam Therapeutics(BEAM) Prime Medicine(PRME) 只做了6个成年男性生殖毒性检测，是不是还要做女性？甚至测遍全身的各种细胞，评估风险？
基因方案的难点，就在于既要高效率编辑目标器官组织细胞DNA，又要尽量避免编辑其他组织细胞，有点两难。
不过，体内用药，迟早要卖出这一步，应该尽力证明，编辑其他细胞也是安全的？
JZee：
感觉Prime Medicine(PRME) 吸走了一些在Verve Therapeutics(VERV) 上多空激战的人气。
浑铁大枪薛嵩：
Verve Therapeutics(VERV)公司公告：美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格8-K
当前报告
依据第13或15(D)条
1934年《证券交易法》
报告日期(最早报告的事件日期)：12月2日
VERVE治疗公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
注册人的电话号码，包括区号：(617)603-0070
不适用
(前姓名或前地址，如自上次报告后更改)
如果表格8-K的提交意在同时满足注册人根据下列任何一项规定的提交义务(见一般指示A.2)，请勾选下面相应的方框。如下所示)：
根据《证券法》第425条的书面通知(《联邦判例汇编》第17卷，230.425页)
根据《交易法》(17CFR)第14a-12条征求材料240.14a-12)
《规则》规定的开庭前通知14d-2(b)根据《交易法》(17 CFR 240.14d-2(B))
《规则》规定的开庭前通知13e-4(c)根据《交易法》(17 CFR 240.13E-4(C))
根据该法第12(B)条登记的证券：
每个班级的标题
交易
符号
各交易所名称
在其上注册的
用复选标记表示注册人是否为1933年证券法规则405(本章230.405节)或1934年证券交易法规则12b-2所界定的新兴成长型公司(§240.12b-2本章的内容)。
新兴成长型公司☒
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
项目8.01
其他活动。
正如之前宣布的那样，Verve治疗公司(Verve)于11月4日接到美国食品和药物管理局(FDA)的通知，其在美国进行临床试验评估VERVE-101杂合型家族性高胆固醇血症患者的IND申请已被搁置。杂合型家族性高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的一种常见亚型，可能危及生命。VERVE-101是一种新型的研究性基因编辑药物，旨在通过单疗程治疗永久关闭肝脏中的PCSK9基因，以降低导致疾病的低密度脂蛋白胆固醇。VERVE-101目前正在新西兰和英国进行的心脏1期1临床试验中进行评估。
12月2日，Verve收到了FDA的一封临床搁置信，其中概述了解决临床搁置所需的信息，包括与以下相关的额外临床前数据：(I)人类和非人类细胞之间的潜力差异，(Ii)生殖系编辑的风险，以及(Iii)偏离目标非肝细胞类型的分析。FDA还要求提供正在进行的心脏-1审判。此外，FDA已要求Verve修改美国的试验方案，以纳入额外的避孕措施，并增加参与者剂量之间的交错间隔长度。Verve打算尽快提交答复。
Verve继续在新西兰和英国招募患者参加心脏1号临床试验，并计划报告从剂量递增部分获得的初步安全性和药效学数据心脏-1审判将于下半年进行。
有关前瞻性陈述的注意事项
这份当前的Form 8-K报告包含1995年私人证券诉讼改革法意义上的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性，包括关于该公司向FDA提交回应的计划以及从其心脏-1临床试验。除历史事实陈述外，本新闻稿中包含的所有陈述，包括有关公司战略、未来业务、未来财务状况、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。任何前瞻性陈述都是基于管理层目前对未来事件的预期，会受到许多风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定因素可能会导致实际结果与这些前瞻性陈述中陈述或暗示的结果大相径庭。这些风险和不确定性包括但不限于：与公司有限的经营历史有关的风险；提交候选产品申请的时间和公司的能力；推进其候选产品的临床试验；在预期或根本没有的时间表上启动、登记和完成正在进行的和未来的临床试验；正确估计公司候选产品的潜在患者人口和/或市场；在临床试验中复制在VERVE-101和/或早期临床试验中发现的积极结果Verve-201；在当前和未来的临床试验预期时间内推进其候选产品的开发；获得、维护或保护与其候选产品相关的知识产权；管理费用；并筹集实现其业务目标所需的大量额外资本。有关其他风险和不确定因素以及其他重要因素的讨论，请参阅公司最近提交给证券交易委员会的文件以及公司未来向证券交易委员会提交的其他文件中的“风险因素”部分，以及对潜在风险、不确定因素和其他重要因素的讨论。此外，本新闻稿中包含的前瞻性陈述代表该公司截至本新闻稿发布之日的观点，不应被视为代表该公司在本新闻稿发布后的任何日期的观点。该公司预计，随后发生的事件和发展将导致公司的观点发生变化。然而，虽然该公司可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但该公司明确表示不承担任何这样做的义务。
签名
根据修订后的1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签署人代表其签署。
/s/艾莉森·多瓦尔
misnake0208：
#生物医药科技笔记##基因治疗##高胆固醇#Verve Therapeutics(VERV)Beam Therapeutics(BEAM)
11月7日 Verve暂停公司针对高胆固醇的核心基因治疗产品VERVE-101
1. Verve Therapeutics是一家成立于美国波士顿致力于开发单碱基RNA编辑基因疗法的生物技术公司，创始人包括基因编辑先驱J. Keith Joung教授，A轮获得了Google公司投资，公司在上市，募资2.16亿美元，当前市值18.82亿美元；
2. VERVE-101产品中的编辑技术来自Beam Therapeutics（创始人为CRISPR技术及单碱基技术发明人刘如谦、张峰）的授权，脂质体转染技术也来自broad的合作；
其核心机制：胆固醇患者通常伴有PCSK9基因突变导致的PCSK9基因过表达，VERVE-101通过精准编辑PCSK9基因中的碱基，从而使PCSK9基因失活，达到打一针永久性治疗的效果；7月12日进行了首次给药。
3.目前VERVE-101被FDA喊停，但是具体原因尚未公布。
其他：该公司在nature发表了《In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates 》，在猴子体内进行了概念验证。
Verve Therapeutics(VERV)：
Verve Therapeutics(VERV) 4 Statement of changes in beneficial ownership of securities Accession Number: 0001209191-22-061697 Size:6 KB 网页链接
空之客：
市场对单碱基基因编辑器的预期果然很高。
Beam Therapeutics(BEAM) 利用其单碱基编辑+mRNA/LNP等递送技术，与辉瑞(PFE) 合作开发3款完全不在现有管线列表中的品种，价码是300m upfront + 1.05bn milestone，且未来Beam还有权利opt in参与其中一个管线的全球开发并分得35%利润。
换做绝大多数其他平台技术biotech，现有市值40多亿，能有机会在已有管线以外，凭空拿到3亿现金，还有P爸爸保驾护航去开发，将来还有机会分一大杯羹，谈下这么优越的条款估计做梦都笑醒了，然而Beam股东非常不买账，上来就先跌为敬。。。
网页链接
Verve Therapeutics(VERV)
全球新药浪潮：
基因编辑
VERV official hold letter: FDA requests add'l preclinical and clinical data, as well as protocol modifications for US trial .Verve Therapeutics(VERV)
Verve Therapeutics(VERV)：
Verve Therapeutics(VERV) 4 Statement of changes in beneficial ownership of securities Accession Number: 0001209191-22-059211 Size:9 KB 网页链接
Verve Therapeutics(VERV)：
Verve Therapeutics(VERV) 4 Statement of changes in beneficial ownership of securities Accession Number: 0001209191-22-059438 Size:5 KB 网页链接
细胞生物：
Verve Therapeutics(VERV)临床都没了，艾玛
Gin_Eos：
Verve Therapeutics(VERV)FDA的具体要求来了，一是分析人源细胞和非人源细胞的差别，二是生殖细胞的编辑风险，三是非肝脏细胞的脱靶分析，要求临床数据（应该是新西兰和英国那个），要求更新临床方案，加入额外的避孕措施？（还是担心对生殖细胞的编辑？），增加不同患者给药时的给药间隔。看起来对比Beam-201，体内基因编辑增加了对生殖细胞编辑风险的担心和临床管控。 Beam Therapeutics(BEAM) CRISPR Therapeutics(CRSP)
Verve Therapeutics(VERV)：
Verve Therapeutics(VERV) 4 Statement of changes in beneficial ownership of securities Accession Number: 0001209191-22-056122 Size:29 KB 网页链接
静静扯淡：
回复@JZee: 连累BEAM今天也跪了//@JZee:回复@Jacobwang1128:有可能非常糟糕，就是FDA不认可Verve Therapeutics(VERV) 所谓的一次性治疗的优越性，因为大部分患者最终不会按时吃药。或者某个脱靶编辑被认为其实风险很大。也可能没什么大碍，只是具体某个assay需要补充。
Verve Therapeutics(VERV)：
Verve Therapeutics(VERV) 8-K Current report, item 8.01 Accession Number: 0001193125-22-297968 Act: 34 Size:155 KB 网页链接
冷小二：
回复@董翔: 前景光明与广阔，路上荆棘需要踏过，还有挺长的路要走，不容易。Beam Therapeutics(BEAM)Editas Medicine(EDIT)Verve Therapeutics(VERV)//@董翔:回复@冷小二:beam很有实力的，刘如谦和张峰前途无量，张峰有希望获得诺奖
JZee：
回复@JZee: 年 12 月 2 日，Verve 收到了 FDA 的临床保留信，其中概述了解决临床保留所需的信息，包括与以下方面相关的额外临床前数据：(i) 人类和非人类细胞之间的效力差异，(ii) 生殖细胞编辑风险，以及(iii)非肝细胞类型的脱靶分析。FDA 还要求提供正在进行的heart-1试验的可用临床数据。此外，FDA 已要求 Verve 修改美国的试验方案，以纳入额外的避孕措施并增加参与者给药之间的惊人间隔时间。Verve 打算尽快提交回复。
其实还可以。应该能进行一期。主要问题大概在3。Verve Therapeutics(VERV) 以前的报告里也是有很多不同细胞的风险的，脾脏细胞有脱靶效应。所以这部分数据应该是有提交的。FDA又要，不知道是不是还需要其他细胞，还是觉得分析不全。这第二点，生殖细胞的风险目前从实验养的一堆各种各样动物的第一代第二代第三代...后代来看，至今没有出现问题。这个风险还成。而且它哪怕最后获批的使用对象也是一次心脏病事件以后的患者，这部分人群年纪一般不会小了，进行避孕是可以接受的。当然这限制了对最终所谓一针不得心脏病这种幻想的市场预期。Beam Therapeutics(BEAM)//@JZee:回复@Jacobwang1128:有可能非常糟糕，就是FDA不认可Verve Therapeutics(VERV) 所谓的一次性治疗的优越性，因为大部分患者最终不会按时吃药。或者某个脱靶编辑被认为其实风险很大。也可能没什么大碍，只是具体某个assay需要补充。
Gin_Eos：
Beam Therapeutics(BEAM)Beam-201的clinical hold被解除了。下一个看你了Verve Therapeutics(VERV)
浑铁大枪薛嵩：
回复@JZee: 前几天挂的21买入，结果盘前成交了，还好盘后卖了没亏Verve Therapeutics(VERV)
查看图片//@JZee:回复@JZee: 年 12 月 2 日，Verve 收到了 FDA 的临床保留信，其中概述了解决临床保留所需的信息，包括与以下方面相关的额外临床前数据：(i) 人类和非人类细胞之间的效力差异，(ii) 生殖细胞编辑风险，以及(iii)非肝细胞类型的脱靶分析。FDA 还要求提供正在进行的heart-1试验的可用临床数据。此外，FDA 已要求 Verve 修改美国的试验方案，以纳入额外的避孕措施并增加参与者给药之间的惊人间隔时间。Verve 打算尽快提交回复。
其实还可以。应该能进行一期。主要问题大概在3。Verve Therapeutics(VERV) 以前的报告里也是有很多不同细胞的风险的，脾脏细胞有脱靶效应。所以这部分数据应该是有提交的。FDA又要，不知道是不是还需要其他细胞，还是觉得分析不全。这第二点，生殖细胞的风险目前从实验养的一堆各种各样动物的第一代第二代第三代...后代来看，至今没有出现问题。这个风险还成。而且它哪怕最后获批的使用对象也是一次心脏病事件以后的患者，这部分人群年纪一般不会小了，进行避孕是可以接受的。当然这限制了对最终所谓一针不得心脏病这种幻想的市场预期。Beam Therapeutics(BEAM)
