6月4日，百济神州宣布其自主研发的新一代BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）获得NMPA批准，成为在中国市场上第二款BTK抑制剂。
这款全球第三上市的BTK抑制剂，终于在中国本土上市，预期将推动中国BTK抑制剂市场重排。
BTK靶点热度极高，在全球热门靶点中排名第三位（市场规模达81亿美元），仅次于PD-1/PD-L1（市场规模达205亿美元）和GLP-1R（市场规模达98亿美元）。
*BTK（布鲁顿激酶）是B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号传导分子，可通过B细胞表面受体的激活，使B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号发挥作用，对于细胞的增殖、分化和凋亡具有十分重要的作用。
由于BTK活性主要影响B细胞，它也成为了治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点。
目前，全球已有四款BTK抑制剂上市，还有多款处于临床及审批的不同阶段。
No.1
强生/艾伯维-伊布替尼：一骑绝尘
第一代的BTK抑制剂，叫伊布替尼（Ibrutinib），是全球第一个上市的BTK抑制剂。
11月，伊布替尼获得美国FDA批准，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。
伊布替尼的获批是基于临床试验PCYC-1104，参与临床试验的患者是至少接受过一轮治疗且治疗后病情复发的MCL患者。
接受伊布替尼治疗后，68%的患者达到客观缓解，即肿瘤出现明显缩小。其中，21％患者是完全缓解——肿瘤完全消失了，其余47%的患者肿瘤至少缩小了一半。
伊布替尼由Pharmacyclics与强生合作开发，出色的临床结果使得Pharmacyclics在伊布替尼上市两年后（3月），被艾伯维斥资210亿美元收购。当时伊布替尼仍是Pharmacyclics的唯一产品。
收购完成后：
艾伯维获得了伊布替尼的美国市场开发权利；强生则保留了伊布替尼在全球其他国家的开发权利。
▲伊布替尼历年全球营收（亿美元）及增速（%）
自上市，伊布替尼占据先发优势，快速放量。即在全球获得6.92亿美元的优异成绩，随后一直保持营收高速增长。
，伊布替尼全球营收达到80.85亿美元，在全球最畅销药物排行榜上排名第五。营收同比增长超30%。
伊布替尼营收增长如此之快，得益于三个方面的强大“守护”：
1
适应症拓展
-，伊布替尼每年都能获批一种适应症。
目前伊布替尼获批适应症包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞白血病（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。
▲伊布替尼适应症获批情况（限FDA获批）
2
区域拓展
继最早在美国获批上市后，目前，伊布替尼已在全球80多个国家和地区获批。
8月，伊布替尼在中国获批上市，适用于既往至少接受过一种治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者以及既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者，是治疗淋巴瘤亚型的创新靶向口服药。商品名为“亿珂”，剂型为胶囊型，规格为140mg。该产品单药
10月，伊布替尼降价65%进入中国医保目录，价格为每盒7000元，影响力迅速扩大。据国内样本医院数据显示，伊布替尼用药金额为1738万元，上半年用药金额已经高达1.08亿元。
3
上市四年无竞争者
与其他热门靶点各家企业激烈的首发争夺战不同，伊布替尼在整个BTK抑制剂市场一骑绝尘。
自11月伊布替尼作为首款BTK抑制剂上市，至11月第二款BTK上市，整整四年时间，整个市场无其他BTK抑制剂。这给了伊布替尼充足的时间占据市场。
No.2
阿斯利康-阿卡替尼：全新一代
伊布替尼虽然临床效果出色，但随着其使用的推进，其一些不足也暴露出来：
在体内浓度局限，癌细胞可能逃脱抑制而产生耐药性；特异性还不够强，抑制BTK的同时，也会抑制 EGFR、JAK3、HER2 等，产生腹泻、皮疹等较多副作用。
在这种情况下，特异性更好、安全性更加、甚至疗效更为显著的第二代BTK抑制剂——阿卡替尼（Acalabrutinib，商品名Calquence ）杀入市场。
阿卡替尼由美国Acerta制药公司研制。该药被阿斯利康收购。
11月，阿卡替尼获得美国FDA批准上市，用于治疗治疗罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次治疗的成人患者。
有伊布替尼的丰硕业绩在前，作为首款第二代BTK抑制剂，阿卡替尼备受期待。
▲阿卡替尼历年全球营收（亿美元）及增速（%）
但整体来讲，阿卡替尼的营收虽然一直在高速增长，但营收仅达到1.64亿美元，上市两年的战绩不敌伊布替尼上市一年的6.92亿美元，未达预期。
究其原因，或是因为阿卡替尼获批的首个适应症是二线MCL，这同样是“BTK先驱”伊布替尼首个获批适应症。阿卡替尼在伊布替尼深耕市场4年后进入市场，确实不占优势。
▲阿卡替尼适应症获批情况（限FDA获批）
不过这一情况或将迎来改变。
11月，阿斯利康的阿卡替尼同时在美国、澳大利亚和加拿大获批用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL），包括初治和复发患者。
CLL/SLL这一新适应症的获批为阿卡替尼提供了放量的基础。美国新确诊的CLL患者大约有20720例，新确诊的SLL患者有3720例。阿卡替尼的适用人群由此扩大了一个量级，市场空间也将显著增大。
阿斯利康还在积极开拓多种适应症。目前已有滤泡淋巴瘤（FL）、骨髓瘤（MM）、华氏巨球蛋白血症（WM）及小细胞肺癌、卵巢癌等试验在进行中。这也会成为阿卡替尼未来营收增长的伏笔。
值得一提的是，4月，阿斯利康宣布启动一项随机全球临床试验，评估阿卡替尼治疗重症患者COVID-19感染相关的过度免疫反应（细胞因子风暴）的潜力。
阿斯利康希望通过这项试验，证明在最佳支持性护理（BSC）中加入阿卡替尼可以减少患者使用呼吸机的需求，提高患者的生存机会。阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示：“这是阿斯利康历史上启动最快的临床试验。”
总的来说，伊布替尼的先发优势明显，且进入国内医保，以量换价，短期内其霸主地位牢不可撼。与此同时，二代BTK抑制剂更好地实现了扬长避短，这将是阿卡替尼抢夺先发者市场的核心竞争力。
No.3
百济神州-泽布替尼：国产之光
伊布替尼快速增长的业绩让行业的目光纷纷聚焦在BTK抑制剂这个领域，BTK靶点成为Top3全球热门靶点之一。随着阿卡替尼的上市，更多的医药企业涌入这一领域。
令人惊喜的是，第三款上市的BTK抑制剂来自中国医药创新企业——百济神州。
11月，由百济神州自主研发的第二代BTK抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：Brukinsa）获FDA加速批准用于二线治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这也是首款FDA批准上市的中国本土原研抗癌药，可谓“国产之光”。
虽然前两款BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼）均获批二线治疗MCL，泽布替尼没有先发优势。但泽布替尼在临床效果、服用次数以及价格上具有优势：
在临床数据上，泽布替尼的疗效较伊布替尼和阿卡替尼优势明显：客观缓解率ORR达84%，完全缓解CR达78%。
▲伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼临床数据对比
在服用次数上，伊布替尼需一日一次、阿卡替尼需一日两次，泽布替尼可以选择一日一次或一日两次服用；
在价格上，在美国使用伊布替尼每月花费16787美元，而泽布替尼为12935美元，比伊布替尼便宜了约23%。
美国MCL激烈的市场竞争中，百济神州的泽布替尼Q1营收72万美元。
百济神州表示，在泽布替尼上的主要重心在于为日后大的适应症上市打好前期基础。在 WM、CLL、FL等疾病的临床数据中，泽布替尼的数据也明显优于伊布替尼。百济神州泽布替尼有望成为同品质最佳的BTK抑制剂！
▲泽布替尼在WM、CLL、FL 疾病的临床数据优于伊布替尼
近期（6月4日），百济神州的泽布替尼获得NMPA批准上市，成为在中国市场第二款BTK抑制剂。用于治疗既往接受过至少一项疗法的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往接受过至少一项疗法的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
“国产之光”泽布替尼登场，中国BTK抑制剂格局或将重排！
与阿斯利康阿卡替尼一样，4月，百济神州在美启动了一项BTK抑制剂治疗晚期新冠肺炎患者的临床试验。该试验计划入组42位美国患者，预计将在2-3个月时间内获得研究结果。
No.4
小野制药-Velexbru：从罕见病种突围
在疫情期间，全球第四款BTK抑制剂上市了。
3月，小野制药（Ono Pharmaceutical）宣布其BTK抑制剂Velexbru（tirabrutinib hydrochloride，80mg片剂）在日本获得批准，用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。
PCNSL为B淋巴细胞来源的一种恶性神经性淋巴瘤，病变通常局限于脑、脊髓和(或)眼睛，很少在中枢神经系统（CNS）外扩散。Velexbru是全球第一个被批准用于治疗复发性或难治性PCNSL的BTK抑制剂。
基于PCNSL罕见淋巴瘤类型，患者基数相对较少。11月，小野制药还在日本提交了Velexbru治疗华氏巨球蛋白血症（WM）和淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）的上市申请。
No.5
潜力竞争者，入局在即
据Frost&Sullivan预测，随着新产品和新适应症的陆续获批，BTK抑制剂在肿瘤患者中的渗透率将进一步提升，到2030年全球销售额将达到178亿美元。
从目前市场份额的角度，依鲁替尼一家独大，占据了BTK抑制剂市场98%以上的市场份额。
但这并不能阻挡挑战者入场，已上市的 BTK 抑制剂正积极扩充适应症，未上市的则踊跃跻身于药物的研发和申报中，还有一些企业则直接通过并购入局。
国外市场上：
12月，礼来公布了其BTK抑制剂LOXO-305在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等B细胞恶性肿瘤患者的1/2期临床试验中期的良好结果。LOXO-305是礼来通过收购Loxo Oncology获得。
12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司及其主打创新口服BTK抑制剂ARQ 531。
5月，默克旗下生物制药公司默克雪兰诺（EMD Serono）公布了其口服、高度选择性BTK抑制剂evobrutinib治疗复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的长期疗效和安全性数据。
除此之外，基因泰克的 GDC-0583、Avila的 AVL-292等也处于不同进展中。
国内市场上：
除百济神州外，诺诚健华相对进展较快。
11月，诺诚健华宣布其BTK抑制剂奥布替尼（ICP-022）新药上市申请(NDA)获得国家药监局受理，用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的新药上市申请，且被纳入优先审评。
恒瑞医药的SHR1459、导明医药的DTRMWXHS-12、赛林泰的CT-1530均处在申报和临床试验的不同阶段。
BTK 靶点的发现及相应抑制剂的上市应用，是B细胞恶性肿瘤领域的革命性突破！四款上市的BTK抑制剂的攻守之战，也着实精彩：
艾伯维/强生的伊布替尼通过先发优势、不断拓展的适应症、进入更多的国家和地区，来占据市场；阿斯利康的阿卡替尼则避开了伊布替尼的弱点，成为第二代BTK抑制剂首款，接着又通过患者更广的新适应症来拓展市场；百济神州的泽布替尼临床疗效更优；小野制药的Velexbru则让BTK抑制剂直接进入到新的适应症领域。
未来，随着各家BTK抑制剂将的相继上市，这一领域将呈现前所未有的繁荣。
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