7月17日~18日，第十五届“中国临床肿瘤学会（CSCO）长白肿瘤高峰论坛”在线上盛大召开，百余位在肿瘤研究领域造诣深厚的顶级专家云集授课，围绕肿瘤早筛早诊、精准诊断、规范化治疗等临床与转化研究热点进行广泛、深入的交流与研讨。
既往，晚期神经内分泌肿瘤患者的治疗手段有限，传统的放化疗疗效并不理想。近年来，分子靶向药物斩获不断，开启了精准医学的序幕，其中我国自主研发创新药索凡替尼表现不俗、备受关注，在非胰腺NET的III期SANET-ep研究中展示了良好疗效，药物安全可靠，同时可以维持患者的生活质量。18日下午的专题会上，解放军总医院第五医学中心徐建明教授分享了“神经内分泌肿瘤的治疗进展”这一主题，从PRRT治疗、SSA治疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗五个方面展开进行详尽梳理。现回顾整理演讲精粹内容如下，以飨读者。
徐建明教授
解放军总医院第五医学中心消化道肿瘤内科主任，博士生导师；中国临床肿瘤学会（CSCO) 神经内分泌肿瘤专家委员会主任委员；中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会副主任委员；中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员
亮点抢先看
PRRT可有效治疗SSTR阳性NETs，PRRT联合治疗值得关注
生长抑素类似物：SSA一线治疗进展后，高剂量SSA作为后线治疗可进一步延长PFS；SSA对Ki67≥10%（10-35%）转移性pNETs疗效较好，但对G3 NET和肝脏肿瘤负荷高的患者疗效较差
化疗：以替莫唑胺或链脲霉素为基础的化疗对G3 NET具有较好的效果，并且安全性较好
免疫治疗：免疫检查点抑制剂单药治疗疗效有限，免疫联合治疗（双免治疗、化疗、靶向、PRRT）或可成为未来研究的方向
靶向治疗：抗血管生成药物仍然是研究的热点，和黄医药自主研发创新药索凡替尼在非胰腺NETs的III期SANET-ep研究中展示良好疗效，药物安全可靠，同时可以维持患者的生活质量，研究成功入选ESMO口头报告引起巨大国际影响力；针对胰腺NETs的III期SANET-p研究同样获得非常靓丽的结果，期待9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间正式公布！
概述
神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于神经内分泌细胞的复杂异质性肿瘤，可能发生于体内任何器官和组织，常见的起源包括胃、肠、胰腺及肺部等，可细分为神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。近年来，随着内镜和生物标志物等技术的进步，NENs的确诊率明显上升。一项纳入2001年到间例NEN患者的全国多中心回顾性研究[1]显示，胰腺（31.5%）和直肠（29.6%）是最常见的NEN发生部位。胰腺和直肠NEN更倾向于发生在城市居民（P=0.032）、年轻人（P<0.001）和女性（P<0.001）当中。
1肽受体放射性核素治疗（PRRT）
PRRT是由生长抑素受体介导的核素成像衍生的一种新型治疗方法，目前在国内应用较少。今年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上公布的一项真实世界研究[2]显示，PRRT可有效治疗生长抑素受体（SSTR）阳性NETs；美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布的另一项（AGITG）CONTROL NET研究[3]则提示，PRRT联合化疗在胰腺/中肠NET人群中获得更高的ORR，但在中肠NET中3/4级毒性发生率更高，主要为血液学毒性。
2生长抑素类似物（SSA）
分化良好的 NENs 高表达生长抑素受体 (SSTR) ，NENs的生物治疗药物主要包括生长抑素类似物（SSA）和干扰素，既可被单独用于低、中级别 NETs 来抑制肿瘤增殖，也可联合化疗或靶向药物来控制激素相关症状。GETNE-TRASGU研究[4]提示，SSA单药一线奥曲肽对比兰瑞肽治疗效果相当，二者都是G1/G2 GEP-NETs的有效治疗方式。一项纳入意大利13个中心140例患者的回顾性分析[5]显示，SSA一线治疗进展后，高剂量SSA作为后线治疗可进一步延长PFS。另一项回顾性、非随机研究[6]则提示，SSA对Ki67≥10%（10-35%）转移性胰腺NETs疗效较好，但对G3 NET和肝脏肿瘤负荷高的患者疗效欠佳。
3化学治疗
化疗通常用于肿瘤负荷大、进展快或有症状NENs的治疗中。ASCO期间公布的JCOG1205/1206[7]提示，EP方案仍然是高级别NEC患者术后的标准治疗方案。一项对NET G3患者治疗转归的首次多中心分析[8]中，FOLFOX方案的ORR最高，TEM方案的PFS最长，接受非PE方案一线治疗的患者的PFS显着延长。另一项回顾性分析NET-CONNECT研究[9]则提示，以替莫唑胺或链脲霉素为基础的化疗对G3 NET具有较好的效果，并且安全性较好。未来，尚需对这类新定义肿瘤的最佳治疗策略开展进一步前瞻性评估。
4免疫治疗
目前对NENs免疫治疗的研究大多处于临床试验阶段，主要聚焦于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂。然而，已有数据提示免疫单药治疗NENs疗效相对有限，KEYNOTE-158 研究显示帕博利珠单抗单药治疗分化好的NET抗肿瘤活性有限[10]。DART SWOG 1609研究[11]则显示，双免联合治疗提高药物疗效，免疫联合治疗（双免治疗、化疗、靶向、PRRT）可能是未来研究的方向。
5靶向治疗
分化好的NETs多数过表达血管内皮细胞生长因子/受体（VEGF/VEGFR）、血小板源性生长因子/受体（PDGF/ PDGFR）、干细胞因子受体（c-kit）等与血管生成密切相关的配体及受体，血供极为丰富，因此抗血管生成靶向药物是NETs治疗药物研发中最重要的一大类药物。目前，已经用于临床和正在研发中的TKI类药物包括帕唑帕尼（pazopanib）、卡博替尼（cabozantinib）、仑伐替尼（lenvatinib）和索凡替尼（surufatinib）等。
5.1 帕唑帕尼
帕唑帕尼是一种新型的多靶点TKI 类药物，主要作用于 VEGFR2、PDGFR 及 c-kit。II期研究[12]提示，帕唑帕尼单药治疗在局部晚期和/或转移性NENs的患者中获得90.3%的DCR，ORR可与其他TKI或mTOR抑制剂相媲美，安全性与同类药品相似。
5.2 卡博替尼
卡博替尼主要作用靶点为c-MET、VEGFR2、c-kit 及 RET。 年发表的 II 期临床试验结果[13]发现其在pNET和类癌的中位PFS分别为21.8个月、31.4个月，ORR均为15%，主要的 3 级以上的不良反应为高血压（13%）、低磷血症（11%）以及腹泻（10%）。
5.3 仑伐替尼
仑伐替尼主要作用于VEGFR1-3、FGFR1-4 及RET。 年最新公布的临床研究结果[14]表明，仑伐替尼用于G1/2 pNET以及GI-NET的治疗具有良好的抗肿瘤效果，中位PFS分别为15.53个月和15.4个月。
5.4 索凡替尼
作为一种新型口服抗血管生成-免疫调节抑制剂，索凡替尼既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成，也可通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）来调节肿瘤相关巨噬细胞，从而介导肿瘤的免疫微环境。
基于实体瘤临床I期和神经内分泌瘤临床II期的积极结果，索凡替尼以晚期非胰腺神经内分泌瘤为适应证的III期关键性研究 SANET-ep顺利开展。该研究是全球首个针对中国NET患者的III期临床试验[15]，入组人群ECOG PS评分为1 的患者比例超过50%，病理分级G2比例高达80%，伴有肝转移比例超过70%。基线相对较差的情况下，索凡替尼依旧获得了非常出色的疗效，显着延长中位无进展生存期（mPFS）至9.2个月，ORR达10.3%、DCR达86.5%，尤其值得一提的是，61.2%的患者都有不同程度的肿瘤缩小，显着优于安慰剂组，且总体耐受性良好。此外，SANET-ep研究安全性数据与既往研究一致，最常见的不良事件包括蛋白尿和高血压[16]。健康相关生活质量分析也显示，与安慰剂相比，索凡替尼治疗晚期非胰腺NET患者能够维持患者的整体生活质量[17]。
令人欣喜的是，1月20日，索凡替尼以晚期胰腺来源NET为适应证的III 期关键性研究SANET-p预设的中期分析完成，再次成功达到PFS这一预设疗效终点并提前终止研究。最终疗效数据甚至优于SANET-ep研究，也将在9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正式公布，期待届时惊艳四座！
值得关注的是，根据索凡替尼的作用机制，具有同时抑制肿瘤血管生成和免疫调节的作用，可能更为适合与其他免疫疗法联合使用。北京大学肿瘤医院沈琳教授团队携手开展的一项I期临床研究[18]显示，对于难治性晚期实体瘤患者，尤其是神经内分泌肿瘤患者，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用，且耐受性良好，未观察到有非预期的安全性信号。目前，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的全国多中心Ⅱ期临床研究也已经启动，更多结果让人拭目以待！
END
参考文献：
[1] Fan J, et al. Oncotarget, , Vol. 8, (No. 42), pp: 71699-71708
[2] Carmona-Bayonas A et al. ENETS Abstract 2880
[3] Pavlakis N, et al. ASCO Abstract 4608.
[4] Carmona-Bayonas A et al. ENETS Abstract 2883
[5] J. Clin. Endocrinol. Metab. Jan 01;105(1)
[6] Merola E et al. ENETS Abstract 3034
[7] Kenmotsu H, et al. ASCO Abstract 9006.
[8] Apostolidis L,etal.ASCOAbstract4607.
[9] de Mestier L et al. ENETS Abstract 2904
[10] Clin. Cancer Res. May 01;26(9)
[11] Clin Cancer Res. May 15;26(10):2290-2296
[12] Bongiovanni A et al. ENETS Abstract 3025
[13] Chan JA，et al. J Clin Oncol. ；35(4 suppl):228.
[14] Capdevila J，et al. J Clin Oncol. ；37(15 suppl):4106.
[15] J. Xu, et al. ESMO . LBA76.
[16] J Li, et al. ENETs Abstract 2914.
[17] CM Bai, et al.ASCO Abstract 4613.
[18] Lu M, et al. AACR Abstract 9563.
