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本文刊于：中华内科杂志, ,59(07): 495-497
作者：傅琤琤
单位：苏州大学附属第一医院血液科
摘要
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统的恶性克隆浆细胞增殖性肿瘤，多发于老年。近，MM治疗观念不断更新，药物研发发展迅速，新型机制的药物取代了传统化疗，极大改善了患者预后，使患者总生存期明显延长。在新药中，免疫治疗成为肿瘤治疗的主要突破点，除了第1个有效的抗CD38单克隆抗体进入临床应用外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）成为治疗难治复发MM的新免疫疗法，对MM现有治疗模式发起挑战。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种血液系统的恶性克隆浆细胞增殖性肿瘤，多发于老年。在东亚及中国的年发病率约为1/100 000[1]，美国统计其MM占所有癌症的1%。MM患者具有骨痛、贫血、病理性骨折和肾脏功能损伤等特征，目前仍不可治愈。
近，MM治疗观念不断更新，药物研发发展迅速，新型机制的药物取代了传统化疗，极大改善了患者预后，使患者总生存期明显延长。与传统化疗药物的毒副作用相比，新药治疗相关的并发症下降，改善了老年患者的治疗体验。尽管治疗上有很大发展，但绝大部分患者仍会反复复发，因此还需要不断研发新的药物和策略。在新药中，近年来免疫治疗成为肿瘤治疗的主要突破点。尤其在MM，除了第1个有效的抗CD38单克隆抗体进入临床应用外，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）成为治疗难治复发MM的新免疫疗法，对MM现有治疗模式发起挑战。
CAR-T治疗是过继性免疫细胞治疗的新模式。整个过程包括从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），接着将这类CAR-T进行扩增，最后回输到患者体内，发挥抗癌作用。CAR结构由识别肿瘤抗原的单链可变区、连接区和胞内共刺激分子3部分构成。CAR结构识别肿瘤抗原不依赖主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）和抗原递呈机制。第1代CAR结构没有胞内共刺激分子，包装后的T细胞杀伤作用小，没有在临床上推广。第2代CAR结构是目前进行临床研究的主体，显示其强大的抗肿瘤活性。第3代是在前一代的基础上增加共刺激分子或者其他基因改造方法，来增强CAR-T的识别、活化、杀伤功能和存活能力。
一、CAR-T疗法在MM的早期研究临床上最早成功研发的靶向CD19的CAR-T疗法在复发难治急性淋巴细胞白血病和复发难治B细胞淋巴瘤中获得80%以上的疗效。这项技术很快在其他肿瘤和非恶性血液病进行探索。在全球范围，中国的CAR-T临床研究数量仅次于美国，共有超过300项相关临床研究在中国进行。中国的临床研究和技术研发也领先于欧洲、日本等发达国家，显示了我国在新型生物技术和生物制药方面的优势，并且也吸引了国内外金融投资，从而促进这种治疗方式在科研和商业上的快速成长。最早在MM患者中进行的是应用靶向CD19的CAR-T，在二次自体移植后作为巩固治疗，研究其疗效。结果显示部分患者二次移植后的无进展生存比第1次移植更长，CD19 CAR-T可能对部分患者清除肿瘤残留病灶有效。但是仅少数患者克隆浆细胞表面表达CD19。CAR-T在MM治疗上的成功首先取决于精准选择靶向肿瘤抗原。B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）是B细胞分化成熟为浆细胞后表达的穿膜糖蛋白，仅表达在晚期记忆B细胞和浆细胞。恶性浆细胞表达BCMA水平通常高于正常浆细胞，因此BCMA不仅仅作为CAR-T细胞的理想靶标，同时也是双抗体和抗体耦联毒素等药物的理想靶标。人类第1个靶向BCMA的鼠源CD28共刺激分子CAR-T临床研究是美国国立癌症中心报道的[2]。24例复发难治多发性骨髓瘤（relapse and/or refractory multiple myeloma，RRMM）患者接受过9线（3~19线）治疗，在6×109/kg最高剂量组总有效率为81%，完全缓解（complete response，CR）率为13%。疗效和治疗深度与CAR-T扩增峰值呈正相关。但同时CAR-T剂量越高，患者肿瘤负荷越重，伴发细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和神经毒性反应越普遍而且严重。美国宾夕法尼亚大学报道了第1个靶向BCMA的人源化4-1BB共刺激分子的CAR-T研究，共纳入25例接受过7线（3~13线）治疗的RRMM患者，在无预处理组有效率仅为20%，从低到高剂量组分别获得44%~64%的有效率，证实了在回输CAR-T前，淋巴清除性方案的必要性[3]。研究发现CAR-T疗效与患者自身免疫密切相关：疗效与采集物中CD4/CD8 T细胞比例、纯真/记忆干细胞T细胞的比例有关。二、CAR-T的新药研究 在美国研发并在全球进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的bb2121是一种鼠源性抗BCMA单链可变区4-1BB共刺激分子的CAR-T。Ⅰ期结果报道，共纳入33例接受过7线（3~23线）治疗的RRMM患者，总有效率为85%，CR以上率为45%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为11.8个月[4]；主要毒副作用为3级以上血液学毒性，CRS发生率为76%，3级以上仅6%，CAR-T相关脑病综合征（CAR-T cell related encephalopathy syndrome，CRES）发生率为42%，3级以上仅3%。Ⅱ期临床研究在进行中，引人注目的是研究包含了首次复发和早期复发及移植后未达到非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）的高危患者亚组，把CAR-T治疗推前到2线和1.5线。Ⅲ期临床研究是bb2121目前唯一大型（381例）前瞻性随机多中心临床研究，比较接受过2~4线治疗的RRMM患者应用CAR-T治疗和目前标准治疗方案的疗效。bb2121将可能是在美国上市的第一个针对MM的CAR-T新药，目前在美国批准临床研究的适应证为3线以上，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗都使用过的RRMM患者，并且积极研究在高危患者推前到1.5线和2线治疗的可能性。 中国研发的第一种针对MM的CAR-T细胞LCAR-B38M具有来自羊驼的两个靶向BCMA重链可变区和采用4-1BB共刺激分子，结构独特。在中国的Ⅰ期临床研究中，西安交通大学第二附属医院报道了57例接受过3线（1~9线）治疗的RRMM患者，采用环磷酰胺单药预处理，输注剂量（0.07~2.00）×106/kg，总有效率为88%，CR以上率为74%，中位PFS为15个月；虽然CRS发生率在90%以上，但3级以上仅7%，神经毒性发生率仅2%且无重症患者[5]。另一组上海瑞金医院报道的多中心研究包括17例接受过4线（3~11线）的RRMM患者，采用氟达拉滨环磷酰胺预处理，分次回输，剂量（0.21~1.52）×106/kg，总有效率为88%，CR以上率为76%，12个月PFS率为52.9%；CRS发生率为100%，3级以上为35%[6]。这两项研究均证实LCAR-B38M的有效性和安全性与美国产品相比非常出色，目前该产品的Ⅱ期临床研究在中国、美国以及欧洲国家进行中，适应证为3线以上，应用过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的RRMM患者。LCAR-B38M力争在中国成为第1个上市的针对MM的CAR-T产品。 紧随其后的是中国不同公司研发的全人源抗BCMA单链可变区的两个CAR-T产品CT053和CT103A。在前期临床研究中分别获得87.5%和100%的有效率，CR率为79.2%和70.6%，CT053已在中国完成新药注册的Ⅰ期临床研究，国内Ⅱ期临床和美国Ⅰ+Ⅱ期临床试验在进行中，是LCAR-B38M的有力竞争产品。CT103A也在国内进行Ⅰ+Ⅱ期临床研究，这两个产品的新药临床研究数据都还未公布，主要的适应证为3线上，使用过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的RRMM患者。 三、CAR-T治疗对现有治疗模式的可能挑战 在中国，一些新药的缺乏或昂贵的价格使免费的CAR-T临床研究对RRMM患者生存获益外重要。而且国内CAR-T细胞临床研究出现在达雷妥尤单抗上市之前，这与美国不同。在这种情况下，临床上两种免疫治疗方法（单抗和CAR-T）合理的应用顺序值得关注。达雷妥尤单抗在美国已经获得一线治疗指征，并且在冒烟型骨髓瘤患者中开展了临床研究。在中国，达雷妥尤单抗的一线治疗适应证正等待批准，而且高危患者的不良预后仍不能被单抗等已知标准治疗改善，因此，迫切需要推动CAR-T在高危患者治疗适应证前推的临床研究。将来随着BCMA-欧联毒素抗体和BCMA双抗的加入，这个领域竞争将更加激烈。 虽然目前国内CAR-T免疫疗法已经按照新药上市申请的管理模式规范执行，但是CAR-T作为一种药物研发仍非常独特：它取材于患者体内活细胞，从起源开始就是患者个体化药物，无法做到统一标准化。与传统制药公司花10~时间上市一个专利新药相比，这个领域变化迅速，工艺改进日新月异。目前按照新药上市标准研发的自体CAR-T产品更像是一种过继性免疫细胞治疗技术。取材自第三方正常人体T细胞的通用型CAR-T才可能是真正意义上的标准化新药，目前已开始在国内进入临床研究。 参考文献（略）
