背景：
急性损伤后的肝再生一直是有益的，并得到了广泛的研究。涉及肝部分切除术或化学损伤的实验模型揭示了细胞外和细胞内的信号通路，这些通路可使肝脏恢复到与损伤前相同的大小和重量。另一方面，任何病因的慢性肝病都可能发生肝细胞的慢性丢失，这通常会带来包括纤维化、肝硬化和肝肿瘤在内的不良后果。肝细胞和胆管细胞的再生活动具有典型的表型保真度特征。然而，当其中一种细胞的再生失败时，肝细胞和胆管细胞作为兼性干细胞发挥作用，互相转分化以恢复正常的肝脏结构。肝再生模型已经证明肝细胞具有无限的再生能力。然而，在正常肝脏中，细胞周转非常缓慢。在正常肝脏中，静息肝小叶的所有区域在维持肝细胞和胆道细胞数量方面具有同等的意义。
简介：
8月6日，来自美国匹兹堡大学医学院病理学系的George K. Michalopoulos教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 29.848）杂志上发表题为“Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications”的综述[1]。本文中，作者介绍了与肝脏再生和稳态肝活动相关的信号通路的大量新知识。也有证据表明，如果某些信号通路被阻断，肝再生可遵循其他途径完成自身的再生，包括肝细胞和胆管细胞互相转分化以恢复正常的组织结构。
主要结果：
肝部分切除术后立即发生的事件。
三分之二肝部分切除术后的一个直接结果是整个门静脉的通道变窄(原来宽度的三分之一)。这种变窄增加门静脉压力，并在LSECs上产生剪切应力。对大鼠来说，部分门静脉分流至下腔静脉会延迟和减少肝脏再生。每肝容积门静脉血流增加3倍，部分门静脉血流偏曲对肝再生有抑制作用，提示门静脉血流增加为肝再生提供了起始信号。然而，这种情况发生的机制尚不清楚。
肝部分切除术后的早期事件。
大鼠肝部分切除术后1分钟内，尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)的活性增加，uPA可将纤溶酶原转化为纤溶酶，进而激活金属蛋白酶。这一过程导致细胞外基质(ECM)某些成分的重构和分解。肝细胞生长因子(HGF)以一种无活性的单一多肽形式大量存在于肝细胞外基质中。除了纤溶酶原，uPA还能激活单链HGF形成其活性异二聚体。这些uPA相关事件的最终结果是HGF的激活，在不到1小时内，HGF大量释放到外周血中。uPA在这些事件的启动中发挥了关键作用。uPA敲除小鼠的肝脏再生受损，仅仅通过腺病毒将uPA转移到肝细胞就引发了许多与肝脏再生相关的早期事件。其他调节ECM重构的信号包括纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI1)，基质金属蛋白酶MMP2和MMP9，以及组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)。
图1：肝脏再生过程中，多种信号分子调节细胞增殖。
在肝再生过程中，尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)和金属蛋白酶重塑肝细胞外基质(ECM)，肝细胞生长因子(HGF)被局部激活并释放到外周血中。表皮生长因子(EGF)通常从门静脉(PV)血液中获得。肝细胞和其他类型的肝脏细胞之间存在着局部的、相互的旁分泌信号。肝星状细胞(HSCs)也产生旁分泌信号，并与肝窦内皮细胞和肝细胞特异性接触。在这种情况下，它们可能是肝细胞和HSCs直接接触介导的非体液刺激的来源，在肝部分切除术后几分钟内驱动β-catenin和Notch进入肝细胞细胞核。
肝细胞的再生活性。
细胞内事件
在哺乳动物中，肝细胞提供了大部分与机体稳态相关的肝脏功能，并占肝脏体积的80%以上。部分肝切除术后最早的一些事件发生在肝细胞中。在大鼠中，Notch细胞内结构域(NICD)和β-catenin在15分钟内迁移到肝细胞核中。MET (HGF受体)和表皮生长因子受体(EGFR)在30分钟内被激活。肝细胞中100多个基因的表达在1小时内增加。这种改变的基因表达，伴随着间歇性的增加和减少，持续超过14天。矛盾的是，肝细胞早期有一些抑制有丝分裂或细胞凋亡的信号增加。
细胞外信号的因素
有过多的信号通路与肝脏再生有关，反映在肝脏和/或外周血中信号分子浓度的增加。在这个意义上，它们被视为完整的有丝分裂原。在观察到肝脏再生延迟的基础上，发现了许多其他信号，尽管在几天后，当一个特定的信号缺失时，再生仍然可完成。无论在活体动物中还是在无血清、化学定义的培养基中，这些信号都不会诱导肝细胞增殖。在这个意义上，它们被视为辅助有丝分裂原；这一术语丝毫没有降低它们的重要性。由于缺乏辅助的有丝分裂信号而导致的大规模肝损伤后的任何肝再生延迟都可能造成灾难性的后果。还有更复杂的细胞外信号驱动细胞内通路，当细胞内通路受到干扰时，会延迟肝脏再生，但不会阻止肝脏再生。关于它们是否能在完整的啮齿动物中诱导肝脏再生，还没有进行充分的检测。
图2：根据细胞外信号对肝细胞的作用及其对肝再生的总体影响，
对参与肝再生的细胞外信号进行了分类。
当将完全有丝分裂原(肝细胞生长因子(HGF)-MET和表皮生长因子受体(EGFR)及其配体)注射到非肝切除的正常啮齿动物体内时，在细胞培养和体内均可刺激肝细胞增殖。当MET和EGFR信号都被抑制时，肝脏再生被消除。
辅助有丝分裂原在培养或体内都不能诱导肝细胞增殖，但当它们的信号被抑制时，肝脏再生会延迟。
在正常的肝脏再生过程中，通过协调激活包括完整、辅助和其他尚未完全确定的复杂有丝分裂原在内的多种有丝分裂发生途径，可以实现肝脏重量的及时恢复。
图3：肝细胞和胆管细胞间的转分化事件。
在部分肝切除术后的标准肝再生中，存在表型保真度，这意味着新的肝细胞和胆管细胞来自于同型前体。
肝细胞和胆管细胞都来自于胚胎肝细胞，互为兼性干细胞。在肝细胞增殖受到抑制的肝再生情况下，具有肝胆特征的祖细胞来源于胆管细胞，并逐渐转化为肝细胞。如果胆道细胞的增殖被抑制，门脉周围肝细胞就会原位转化为胆道细胞，模仿胚胎发育过程中发生的类似的转化。
临床意义。
大多数慢性肝病，例如病毒性、毒性(酒精)和代谢性肝病，都与肝细胞的损失有关。虽然在正常肝组织中肝细胞的再生能力似乎是无限的，但肝细胞的慢性丢失与肝组织中的不良反应有关，如纤维化或肝硬化。慢性肝细胞丢失也与HSCs从静止表型激活相关，伴随着细胞形态的改变和基因表达的根本变化，最显着的是平滑肌肌动蛋白的表达和胶原蛋白家族的增强。导致HSCs激活的触发因素包括肝细胞碎片的吞噬作用，可能还有与死亡且未被替换的肝细胞失去接触有关。肝细胞和造血干细胞之间的这种接触已经在详细的组织学研究中显示了，但是还没有研究证明当相关的肝细胞死亡和接触消失时造血干细胞会发生什么。
虽然正常肝组织中的正常肝细胞具有令人钦佩的再生能力，这是非常有益的，但在异常肝组织的不利条件下，强制肝生长激素驱动的增殖可能是有害的而不是有利的。
结论和展望：
肝脏采用了多种再生策略，使其能够从损伤中恢复。由于肝组织损失造成的急性损伤可以很好地恢复，这种类型的修复的信号机制已被合理地解释。肝细胞和胆管细胞间的转分化是另一种再生方法，以挽救其中一个成分的选择性失败。肝细胞在正常肝组织环境中的再生能力几乎是无限的。当肝细胞的慢性丢失和HSCs的活化导致组织环境异常时，肝细胞的慢性代偿性再生往往会产生负面后果，包括肿瘤的发生。不仅了解再生的积极的机制，并且了解再生潜在的消极后果，可创造治疗机会。对所掌握的一切知识，特别是过去50年来对啮齿动物肝脏再生的研究，很可能有助于这项任务的完成。
原文链接：/articles/s41575-020-0342-4
参考文献：
1.Michalopoulos GK, Bhushan B: Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications. Nature reviews Gastroenterology & hepatology .
【科研培训】
【医药加】RNA甲基化（m6A）数据分析与课题设计研讨会（8月22-23日）8月22-23日【医药加】循证医学Meta分析及网状Meta分析(8月22-23日)8月22-23日【医药加】R语言数据分析实战技术（网络）研讨会（8月29-30日）8月29-30日【医药加】生命医学课题设计与高质量SCI写作研讨会（9月12-13）9月12-13日【医药加】临床预测模型构建与统计分析进阶研讨会（9月12-13日）9月12-13日【医药加】单细胞测序数据分析与课题设计研讨会（9月12-13）9月12-13日【医药加】调控性非编码RNA与外泌体研究策略（网络）研讨会（9月19-20日）9月19-20日【医药加】中药网络药理学的研究策略与实用技能研讨会（9月26-27日）9月26-27日【医药加】多组学数据整合挖掘与分析（网络）研讨会（9月25-27日）9月25-27日【医药加】Cell级别高级科研作图研讨会（9月26-27日）9月26-27日【医药加】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会（10月6-8日）10月6-8日【医药加】肠道菌群与代谢组学研究策略（网络）研讨会（9月19-20日）9月19-20日
