撰文︱王思珍(逻辑神经科学)
来源︱《自然综述: 神经科学》Nature Reviews Neuroscience
目前,全世界有超过3亿人患有抑郁症。而且,在全球动荡加剧的背景下,这种使人衰弱的疾病的社会经济负担预计在未来几十年将显著增加。尽管危机迫在眉睫,我们仍在需要对这种疾病的治疗方法的进行完善,这导致了对抑郁症临床前模型的作用和价值的批评越来越多。在于10月2日以The future of rodent models in depression research的综述文章中,首先,Anand Gururajan(澳大利亚悉尼大学)、Andreas Reif(德国法兰克福大学医院)、John F. Cryan(爱尔兰科克大学)及David A. Slattery(通讯作者,德国法兰克福大学医院)共同讨论论了与在这一背景下的术语应用相关的问题,评价了在以及啮齿动物抑郁症建模和分析方面的多个临床前策略(Fig. 1)。他们也讨论了性别作为生物变量的重要性,以及关于抑郁样特征(depressive-like traits)的代际(intergenerational)和跨代传递(transgenerational transmission)的争议性观点。紧接着,Anand Gururajan等人评估了可行性技术=战略,以帮助我们剖析抑郁症模型、审查可用药疾病机制的新证据。最后,他们为此领域研究提出了他们自己的构想,使得抑郁症模型得到最佳的应用,进而加速抗抑郁症药物的研发(Fig. 2)。
Fig. 1Preclinical approaches to modelling aspects of depression in rodents.
Fig. 2Framework for the development of new models of aspects of depression
在于10月3日以Stress granules and neurodegeneration为题的综述文章中,Benjamin Wolozin(通讯作者,美国波士顿大学医学院)和Pavel Ivanov(美国波士顿布里格姆妇女医院,美国哈佛医学院,美国哈佛大学布罗德研究所和麻省理工学院)共同讨论了RNA代谢对应激的响应在神经退行性疾病(尤其是肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病)病理生理学中的重要作用。在应激中,局部性地,通过无膜细胞器应激颗粒(stress granules,SGs)的形成,RNA结合蛋白(RNA-binding proteins,RBPs)控制着mRNA的利用(Fig. 1-3)。
Fig. 1Types of membraneless organelles present in neurons.
Fig. 2Formation of stress granules from the mRNA–ribosomal complex.
Fig. 3Regulation of stress granule assembly.
这类结构是通过液-液相分离过程得以实现的(Fig. 4)。多种生化途径调节SG生物学特性。调节SG形成的主要信号通路包括哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin,mTOR)真核翻译起始因子4F(eukaryotic translation initiation factor 4F,eIF4F)和eIF2α通路,而缬酪肽(包含蛋白质和自溶酶体练级)通路调控SG的扩散(dispersion)和和去除(removal)。RBPs的翻译后修饰也对SGs的调控起重要作用(Fig. 4-5)。有证据表明,SGs可能是一种短暂性的特殊结构,但是,与衰老相关的慢性应激会导致慢性的、持续性的SGs,这似乎是疾病相关蛋白聚集的中枢(Fig. 4-5)。最后,Benjamin Wolozin和Pavel Ivanov提出了一个模型,用来探究当SGs变得持久时,细胞RNA代谢的内部易损性是如何导致RBPs的病理性聚集的。而且。这一过程很有可能加速许多神经退行性疾病和肌病的病理生理,并为疾病的治疗提供新靶点。
Fig. 4Phases in the stress granule cycle.
Fig. 5The RBP cascade hypothesis.
在于10月15以Oscillating circuitries in the sleeping brain为题的综述文章中,Antoine R. Adamantidis(通讯作者,瑞士伯尔尼大学伯尔尼医院)、Carolina Gutierrez Herrera(同上)、及Thomas C. Gent(瑞士伯尔尼大学伯尔尼医院,瑞士苏黎世大学)认为,在睡眠过程中,包括慢波(lowwave)、纺锤波(spindles wave)和θ波(theta wave)在内的脑回路特异性振荡(circuit-specific oscillation)可以帮助我们揭示大脑活动的特征,这些特异性振荡嵌套于丘脑皮层或海马网络中(Fig. 1-3)。
Fig. 1Sleep-state specificity of oscillations.
Fig. 2Circuit mechanisms of NREM sleep-specific oscillations.
Fig. 3Circuit mechanisms of REM sleep-specific oscillations.
然而,一个首要的挑战是如何确定这些振荡活动与大脑内睡眠促进神经元(sleep-promoting neuron)和觉醒促进神经元(wake-promoting neuron)网络之间的关系(Fig. 1-3)。而且,在时间和空间上,对协调睡眠相关的振荡活动的神经生物学机制的仍需进一步理解,进而有助于我们对睡眠状态及其功能的认知(Fig. 1-3)。