局部晚期非小细胞肺癌患者预防性脑照射 vs 观察：NRG Oncology/RTOG 0214 的长期预后更新
审校：王健仰惠周光
【研究背景】
包含化疗、放疗和/或手术在内的综合治疗方式已为局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)患者带来生存期的显着提高。这种生存期的延长与脑转移(BM)的发病率增加有关，对生存和生活质量(QOL)有重大影响。NSCLC研究中报道的BM率高达55%，接近于小细胞肺癌(SCLC)的发病率，预防性头颅照射(PCI)是小细胞肺癌BM的标准治疗方式。尽管PCI降低了LA-NSCLC的BM发生率，但并未显现出生存获益。
基于此种现状，NRG/RTOG对LA-NSCLC进行首程治疗后PCI价值的探索性研究。主要终点是总生存期(OS)；次要终点包括疾病无进展生存期(DFS)及BM的发生率。
本研究是对先前报道的初步结果的长期预后最新。进一步确定PCI治疗LA-NSCLC是否可提高生存期。
【患者与方法】
本研究是III期临床试验。入组患者按疾病分期分期(IIIAvs. IIIB)、组织学类别(非鳞癌 vs. 鳞癌)和治疗方式(未手术 vs. 手术)进行分层。本研究在美国、加拿大及全球的291家研究中心中开展，共筛选356例III期NSCLC患者，16例不符合纳入标准，最终340例患者随进分组接受治疗。
临床试验的干预方案：观察 vs.PCI
主要终点为OS，次要终点包括DFS和BM发生率。
【结果】
340例患者平均年龄61岁；213例为男性，127例为女性。所有患者的中位随访时间为2.1年，存活患者的中位随访时间为9.2年。与观察组相比，PCI组的OS无显着获益(HR=0.82，95% CI 0.63-1.06，P=0.12；5年生存率分别为 24.7% vs.26.0%；生存率分别为17.6% vs. 13.3%)(表1，图1)，但DFS(HR=0.76，95%CI 0.59-0.97，P=0.03；5年DFS分别为19.0% vs. 16.1%；DFS分别为12.6% vs. 7.5%)(表1，图2)和BM(HR=0.43,95%CI0.24-0.77，P=0.003；5年和BM发生率分别为16.7% vs. 28.3%)发生率(表1，图3)均有显着差异。PCI组的BM发生率似乎比观察组减少57%。年轻患者及非鳞疾病的患者更容易发展为BM。非手术组的多变量分析表明，PCI有效地延长了OS、DFS和BM。
表1.研究终点结果
图1.OS
图1.DFS
图1.DM发生率
【讨论】
本研究结果表明，腺癌或非鳞癌疾病BM发生风险较高。尽管PCI组获益有限，本研究提前关闭，但仍然为目前最大的评估PCI治疗LA-NSCLC的随机对照临床试验。
长期预后数据显示PCI未能在统计学上对OS取得获益，但研究得出的HR值为0.82)，这与试验设定的阳性结果HR=0.8非常接近。此外，本研究表明，PCI能够改善DFS，并降低57%的BM风险。大量随机和非随机研究一致表明，PCI与LA-NSCLC患者BM风险降低显着相关。
如果将脑部作为治疗失败的首个部位，在所有治疗失败的患者中，PCI组占10%，观察组占23%，其中9%和21%的患者为孤立转移。随着立体定向放射治疗BM的出现，似乎有更多患者接受立体定向放射治疗，因此极有可能对OS结果造成干扰，尤其在观察组中。BM的减少，特别是作为首个治疗失败部位，可能有助于改善PCI组的DFS。既然BMs对生活质量有如此深远的影响，那么DFS的这种益处很可能转化为生活质量的改善。但本研究没有足够的关于生活质量的长期数据来证实这一潜在的重要发现。
【结论】
未来关于是否采用PCI的挑战主要取决于平衡获益/风险比。最有可能从PCI中获益的患者是那些首次治疗后可能出现BM的患者。这些患者的特征为未经手术切除和有不良因素，包括非鳞癌、年轻、肿瘤体积大。为了降低PCI风险，可采取的策略是使用海马保护放疗技术和/或服用神经保护剂(美金刚)。此外，由于不可切除LA-NSCLC的标准治疗随着免疫巩固治疗的加入而发生变化，因此在未来的临床试验中必须考虑这一影响。
【参考文献】
Sun A, et al. JAMAOncol. Jun 1;5(6):847-855
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（责任编辑：翟医蕊 包永兴 马泽良）
