大家好，我是舒泽，今天我为大家介绍一篇发表在Nature CellBiology上的关于胞外丝氨酸调控表皮干细胞转化为鳞状细胞癌机制的文章，题目为Extracellular serine controls epidermal stem cell fate and tumour initiation，文章的通讯作者是来自美国纽约洛克菲勒大学霍华德·休斯医学研究所的Elaine Fuchs 和来自美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Lydia W. S. Finley ，研究方向为代谢途径与细胞命运决定之间存在的联系。
干细胞(SCs)通过平衡自我更新和分化来维持组织的动态平衡。随着年龄的增长，干细胞可能会发生一些与癌症有关的突变，并在正常的组织中进行克隆性扩张。干细胞如何与癌前的突变抗争，以及最终驱动一小部分祖细胞转化为肿瘤的机制仍然不清楚。因为有证据表明，恶性肿瘤的主要根源是干细胞而不是一些分化完全的细胞，这些问题的答案变得越来越重要。有研究人员发现，驱动干细胞分化是一种有效的肿瘤抑制机制。因此，找到调节致癌干细胞命运的因素对于描绘驱动肿瘤起始的机制至关重要。
表皮干细胞发生癌症相关的基因突变会发展为鳞状细胞癌，在鳞状细胞癌癌前阶段，表观遗传机制导致转录因子SOX2的激活，这是肿瘤发生和发展的必要条件。EpdSCs中SOX2的异位激活引起应激反应，这涉及整体蛋白合成抑制和致癌转录本的选择性翻译。由于蛋白质的合成与氨基酸的可用性密切相关，因此提出了一个有趣但尚未探索的假说，即SC可以通过改变其代谢来适应致癌应激。
经过验证，研究人员发现癌前SC的生长依赖于细胞外丝氨酸。EpdSCs中持续的SOX2表达可诱导癌前病变，实验人员建立了癌前SC模型细胞与野生型进行了氨基酸需求对照实验并发现：当缺乏外源性丝氨酸和甘氨酸（Ser/Gly）时，癌前SC模型细胞增殖停止，对照EpdSCs则增殖正常。为了确定癌前SC模型细胞中上述两种氨基酸的合成是否有缺陷，实验人员分别进行了丝氨酸与甘氨酸饥饿实验。单独的丝氨酸饥饿抑制癌前SC模型细胞增殖的方式与联合的Ser/Gly剥夺类似。癌前EpdSCs是功能性丝氨酸营养不良，依赖于从细胞外获得丝氨酸来增殖。且这种依赖与癌前EpdSCs的NAD+再生有限导致丝氨酸合成受限有关。
图1.单独的丝氨酸饥饿抑制癌前EpdSCs细胞增殖的方式与联合的Ser/Gly剥夺类似
在后续的动物实验中，研究人员发现丝氨酸受限会诱导正常EpdSCs分化，Ser/Gly的有效调节了EpdSCs生长和分化之间的平衡，并且致癌的EpdSCs对Ser/Gly剥夺诱导的分化具有抵抗性。研究人员推测分化可能是由于本身丝氨酸的耗尽，或者是通过其副产物之一NADH或α-酮戊二酸(αKG)诱导的丝氨酸合成途径。实验结果表明，丝氨酸/甘氨酸剥夺通过激活αKG依赖的双加氧酶诱导EpdSCs分化。
图2.值得注意的是，尽管保持增殖(图a)，无丝氨酸/甘氨酸饲料的WT表皮显示出明显的分化层增厚，其特征是总蛋白和角蛋白-10(K10，由Krt10编码)的表达(图b)
αKG依赖的双加氧酶的代谢调节，包括组蛋白去甲基酶的Jumonji结构域家族，已被证明与染色质调节和细胞命运决定有关。在皮肤中，组蛋白3赖氨酸27(H3K27me3)的三甲基化抑制了终末分化基因的表达。因此，EpdSCs的分化因H3K27甲基转移酶Ezh2的条件缺失而加速，并因αKG依赖的H3K27me3去甲基酶JMJD3的缺失而抑制。实验证明了内源性丝氨酸合成也会通过促进H3K27me3去甲基化来促进EpdSCs的分化。此外，内源丝氨酸合成受到抑制使癌前EpdSCs能够逃避分化并强制继续进行自我更新。
图3.用细胞通透性αKG培养EPDSCs显示，H3K27me3水平对细胞内αKG水平敏感。
通过进一步的动物体内实验，研究人员发现丝氨酸/甘氨酸饥饿会激活内源性丝氨酸合成途径（SSP）而抑制肿瘤的起始和生长。并且通过对工程SCC进行shRNAs的方法验证了αKG促进鳞状细胞癌的肿瘤抑制和分化。
图4.与对照饮食相比，Ser/Gly饥饿显着损害肿瘤的发生和减轻肿瘤负担
总之，在这项研究中，实验人员发现环境丝氨酸对肿瘤的发生和SC的命运有着深远的影响。这些结果揭示了SCs在体内是如何将营养代谢有效地与染色质动力学结合起来的。这一研究的发现增加了靶向丝氨酸摄取消除致癌SCs的可能性。
原文链接：
/articles/s41556-020-0525-9
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