一文总结：6种新兴药物抗高血压药物，您明确了吗？
-11-24来源：医脉通
关键词：抗高血压药物
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尽管目前有多种涉及不同途径及病理生理机制的抗高血压药物，但高血压的控制率仍较差。因此，开发针对新靶点、具有不同作用方式的新型抗高血压药物，对于改善血压控制、进一步降低心血管风险的残余负担至关重要。目前，主要有哪些新型抗高血压药物呢？其在高血压治疗中的潜在作用有哪些？一起来看一下吧！
1. 血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶双重抑制剂
在理想情况下，脑啡肽酶抑制剂可与肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂相结合，以最大限度的发挥其生物学效应，如图1。
图1 ARNI的作用机制
血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI）奥马曲拉（Omapatrilat）是这类药物的代表药物之一，其可显著降低血压，用于高血压患者的治疗。然而，由于缓激肽的分解受到协同抑制，以及P物质和神经激肽在较小程度上受到抑制，因此，使用这种组合与血管水肿风险显著增加相关，尤其是在黑人患者中。
这些结果为开发ARNI提供了理论依据，除抑制脑啡肽酶外，其不抑制缓激肽分解中所涉及的其他酶类物质，从而降低血管水肿的风险，如图1。沙库巴曲/缬沙坦已被批准用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。PARADIGM-HF研究表明，与传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦组患者的发病率和死亡率均降低。
总体而言，现有证据一致表明，沙库巴曲/缬沙坦在短期内治疗高血压安全有效。尽管这些数据令人鼓舞，但目前尚无单纯性或难治性高血压相关的数据。在纳入HFpEF患者的PARAGON-HF试验中，96%的随机患者伴有高血压，应在这类人群中提供沙库巴曲/缬沙坦的长期安全性和有效性。
2. 可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂
维利西呱（Vericiguat）是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可靶向调节一氧化氮——可溶性鸟苷酸环化酶——环磷酸鸟苷（NO-SGC-cGMP）的途径，如图2。目前，研究表明，sGC刺激剂或为有效的抗高血压治疗药物，但尚有待进一步评价和开发。
图2 sGC刺激剂的作用机制
越来越多的证据表明，sGC刺激剂可以通过调节肾血流量、肾素释放以及液体和电解质转运来改善肾功能。试验证明，利奥西呱（riociguat）具有肾脏保护作用，可降低肾间质纤维化和肾小球硬化的剂量依赖性。然而，这些作用均与血压变化无关，提示sGC刺激剂有直接的对纤维化的保护作用，且这种变化与血压无关。这种机制或对高血压患者有益，尤其是对于易继发肾衰竭或心衰的患者。目前，研究正在HFrEF和HFpEF患者中评估维利西呱的疗效，我们拭目以待。
3. 非甾体二氢吡啶盐皮质激素受体拮抗剂
用2种有效的类固醇盐皮质激素受体阻断剂（MRA）螺内酯和依普利酮阻断盐皮质激素受体是降低高血压患者的血压和改善HFrEF患者心血管预后最有效的方法之一。
依普利酮是一种短效的MRA，其作用较螺内酯差。但依普利酮比螺内酯对盐皮质激素受体更具选择性。它不干扰孕酮或雄激素受体，因此没有螺内酯相关的性副作用，如阳痿，女性乳房肥大、乳房压痛和月经不调。然而，依普利酮在高血压治疗中的应用尚未得到全世界认可。另外，这两种药物均有高钾血症和肾功能恶化的风险，因此也限制了其广泛应用。同时，导致了以非甾体二氢吡啶为基础的第三代和第四代MRA的发展。
研究显示，在相似的钠尿水平下使用非奈利酮（finerenone）时，对心脏和肾脏的保护作用较类固醇MRA更为明显。其可通过涉及盐皮质激素受体阻断的多种机制来防治肾脏纤维化和功能障碍，改善双心房功能障碍，减少心肌肥厚。目前，另外两种非甾体类MRA目前正在研发中，或可用于治疗高血压和糖尿病肾病。然而，非甾体类MRA的不良事件风险或与第一代甾体类MRA相似，如电解质紊乱、低血压、肾功能不全等。
4. 中心作用的氨基肽酶A抑制剂
有证据表明，脑内存在功能性的RAS，可控制心血管功能和体液平衡。多种模型试验表明，血管紧张素III是RAS的主要效应肽之一，具有控制血压的作用。氨基肽酶A抑制剂firibastat的作用机制是阻断氨基肽酶A，将血管紧张素II转化为血管紧张素III；它是一种口服的活性脑穿透性药物，可特异性地阻断氨基肽酶A的活性化合物。基于这种机制，firibastat或对肾素水平低和血管加压素作用高的患者有效。
图3 氨基肽酶A抑制剂的作用机制
NEW-HOPE试验证实，氨基肽酶A抑制剂firibastat或比其它单药治疗更为有效。但NEW-HOPE试验为在此类人群中的首次类似试验，尚需进一步研究在难治性高血压患者中进行验证，我们拭目以待。
5. 内皮素受体拮抗剂
内皮素（ET）系统是一组由21个氨基酸组成的结构和功能相似的异构体肽，包括ET-1、ET-2和ET-3。其中，ET-1主要来源于血管内皮、心内膜、心肌细胞，参与了血管收缩、心脏肥大、炎症及心血管疾病的发生和进展。内皮素受体拮抗剂（ERA）改变了肺动脉高压的治疗方法，尤其是在难治性高血压和慢性肾病患者中。
首个ETA/ETB双重抑制剂波生坦（bosentan）200mg被证明优于安慰剂，且在降低中度原发性高血压患者的舒张压方面与依那普利（20mg/d）同样有效，从而证实了ET系统在人类高血压病理生理学中的意义。然而，其安全性和耐受性（液体潴留和肝损伤）均较低，从而阻止了其在高血压中的应用。
在中度原发性高血压患者中，使用更具选择性的ETA受体拮抗剂达卢生坦（darusentan）时，血压呈剂量依赖性降低，但副作用（头痛和液体潴留）的发生率同样随剂量增加而增加。
Aprocitentan是一款口服双重ERA拮抗剂，已被批准用于肺动脉高压的治疗。目前，在高血压治疗中的Ⅲ期试验正在进行中，我们拭目以待。
ETA选择性的ERA阿曲生坦（atrasentan）可降低RAS阻断的糖尿病和慢性肾病患者（eGFR：25-75 ml/min，尿白蛋白肌酐比值为300-5000mg/g）肾脏事件的风险，但阿曲生坦较安慰剂更易出现液体潴留和贫血的风险。这些新型ERA药物在治疗高血压和慢性肾病时的获益与风险，尚需证实。
6. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一种口服降糖药，目前恩格列净（empagliflozin）、卡格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、艾格列净（ertugliflozin）已被FDA批准用于2型糖尿病患者的治疗。这类降糖疗法已被证明用于降低2型糖尿病患者的主要心血管事件，尤其是心衰。
除降低血糖和适度降低HbA1（约0.5%）外，SGLT2抑制剂还可以降低体重和血压。但目前SGLT2抑制剂的作用机制尚未完全明确。SGLT2抑制剂的抗高血压作用涉及多种机制，包括适度的利尿作用、体重减轻和直接的血管效应，从而可降低动脉僵硬度和血管阻力。
荟萃分析显示，无论SGLT2抑制剂的剂量是多少，SGLT2抑制剂均能使24小时动态收缩/舒张压降低3.62/1.70mmHg。其降压疗效与小剂量氢氯噻嗪相当。与利尿剂相比，在RAS阻断剂的基础上加用达格列净的降压作用似乎更大。
总体而言，关于这些新兴药物有效性和安全性的详细评估可能需要较长的时间。同时，运用合适的、个体化的每日剂量，特别是开发可作为单一药物使用的双药或三药组合，提高治疗依从性，改善获得医疗保健的机会，降低治疗成本，仍然是降低顽固性高血压发病率的主要目标。
