CASPIAN，中文名“里海”，世界上最大的咸水湖，位于亚洲和欧洲的交界处，古希腊语是对其西南岸高加索人的称呼。而对于PD-L1抑制剂：Durvalumab（商品名：英飞凡，IMFINZI）的研究都是以江河湖海命名，自古诗云“海纳百川，有容乃大”，因此足可彰显公司命名时的霸气，包括之前称之为免疫治疗海啸的PACIFIC研究，以及目前又一波震撼的CASPIAN研究也确实实现了其宏图。
肺癌一直以来发病率和死亡率都处于双高，病理类型分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两类。SCLC约占肺癌的15-20%，病理形态上细胞小而DNA丰富，因此生长迅速，极易早期发生远处转移，60%以上患者发现时已是晚期，主要的治疗手段就是放疗、化疗，目前全球每年新发病例>20万，目前一线治疗ORR：60-70%，中位OS约7-10个月，1年OS率：35%，2年OS率：5%。对于广泛期SCLC来说，不单是疾病来势凶猛，更是二十余年来治疗的“药荒”。免疫治疗打破了这个僵局，从西方给患者带来了福音；由于98%的小细胞肺癌病人与吸烟有关，因此没有明确的驱动基因，但具有更高的肿瘤突变负荷（TMB）：平均7.37mut/Mb，因此为免疫检查点抑制剂的获益夯实了基础。
时间追溯到，放眼望去，各瘤种免疫治疗的地位都已经如日中天，尤其黑色素瘤和NSCLC都是汹涌而来的数据狂潮，不仅成为二线基石，一线选择，更是向早期围术期进军。
但SCLC的春天似乎来得稍晚一些，Nivolumab（简称“O药”）和Pembrolizumab（简称“K药”）在SCLC大于二线治疗的星星点点似乎并没有燎原之势，二线失败，维持失败，而一线免疫治疗则仍是一片空白。罗氏率先开展了免疫治疗在SCLC的探索，撕开了青涩的面纱，启动了IMpower133研究[1]，403例广泛期SCLC等比分组，均为4个周期诱导化疗后维持治疗，分别给予Atezolizumab（简称“T药”）+EP序贯Atezolizumab或EP方案+安慰剂后维持，中位OS：Atezolizumab组12.3mvs.安慰剂组10.3m，HR=0.70；PFS分别为5.2m和4.3m，HR=0.77；安全性可控。其阳性的结果在10月的WCLC上公布，并因此改写入了NCCN指南，Atezolizumab+卡铂+依托泊苷的也成了一线治疗优选。
唯一遗憾的是圈内人士普遍认为改善结局的绝对值太少，OS仅改善了2个月，而PFS则不到1个月，Atezolizumab联合组的ORR也略低于化疗组，60.2%vs. 64.4%[2]。或许好事多磨，就像ECOG 4599那样，正是第一个攀上晚期NSCLC12个月的OS，才点燃了后来者前赴后继的探索。
无独有偶，依然是金秋九月，依然是收获的季节，依然是WCLC会场，依然是PD-L1抑制剂，可这一次撩起SCLC面纱的是更有魅力的Durvalumab，恍惚间有种“人面不知何处去，桃花依旧笑春风”的感觉。不同于IMpower133，CASPIAN研究[3]有其独特的设计：1、设立了3个组，除了Durvalumab联合化疗以及化疗组之外，还新增了一组Durvalumab联合CTLA-4抑制剂：Tremelimumab联合化疗，3组1：1：1分配；2、在后续维持治疗上也有不同，两个免疫检查点抑制剂组均以Durvalumab维持，而化疗组本着患者伦理角度的最大获益，不再是安慰剂维持，而是在后续可以进行选择性的预防性脑照射；3、在化疗药物的选择上，不再只应用卡铂，而是顺铂和卡铂均纳入了研究；4、中规中矩的回归本色只选择了OS作为主要研究终点。唯一类似的均是固定剂量，Durvalumab采用1500mg每4周静脉使用。
主要研究终点OS上，与化疗相比，Durvalumab联合化疗显著改善OS，中位OS 13.0mvs10.3m，HR 0.73，降低了27%的死亡风险，P=0.0047。
相比于化疗组，Durvalumab联合化疗组ORR提高了10.3%，67.9%vs57.6%。
在安全性方面，Durvalumab联合化疗组同样表现出了绝佳的安全性，在3级以上AE发生率相似，与已知的安全性特征也是一致的。
万事开头难，首先向“第一个吃螃蟹的”罗氏公司和研究者们致敬，但独木不能成林！无论循证医学的角度，还是回顾既往NCCN指南改写的战场；无论EGFRTKI奠定NSCLC一线地位的十大研究，还是默沙东和施贵宝PD-1抑制剂的卫冕之战，无疑都是多项大规模的研究齐心协力的结果。而IMpower13一个研究就改写了指南比喻成“久旱逢甘露”的人工降雨，那么CASPIAN研究就是更重磅的狂风暴雨，其价值无疑更上层楼，从此免疫检查点抑制剂不只停留在SCLC的后线治疗，而是稳步进军驻扎在一线治疗。期待后续K药与O药正在开展的KEYNOTE604[4]和CHECKMATE451[5]这两项广泛期SCLC一线治疗的研究，能够紧随先行者，润物细无声……
参考文献
1. Liu S, Mansfield A, Szczesna S, et al. IMpower 133: Primary PFS, OS and Safety in a PH1/3 Study of 1L Atezolizumab + Carboplatin + Etoposide in Extensive-Stage SCLC. Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26; Toronto, Canada. Abstract PL02.07.
2. Liu S, Mansfield A, Szczesna S, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. NEJM. ;doi:10.1056/NEJMoa1809064.
3. Imfinzi improves overall survival at interim analysis in the Phase III CASPIAN trial in 1st-line extensive-stage small cell lung cancer [press release]. Wilmington, DE: AstraZeneca; June 27, . https://bit.ly/2RFpKlz. Accessed June 27, .
4. A Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Etoposide/Platinum (Cisplatin or Carboplatin) for Participants With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (MK-3475-604/KEYNOTE-604).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03066778
5. An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab, or Nivolumab in Combination With Ipilimumab, or Placebo in Patients With Extensive-Stage Disease Small Cell Lung Cancer (ED-SCLC) After Completion of Platinum-based Chemotherapy (CheckMate 451).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538666
the end~
