《NeurosurgicalFocus》杂志6月刊载[46(6):E8.]美国凯斯西储大学的Joshi KC, Raghavan A, Muhsen B等撰写的《分割伽玛刀放射外科治疗颅底脑膜瘤：单中心治疗经验。Fractionated Gamma Knife radiosurgery for skull base meningiomas: a single-institution experience.》（doi: 10.3171/.3.FOCUS1963.）。
伽玛刀放射外科（GKRS）被成功用于治疗颅内脑膜瘤，具有剂量梯度陡峭、剂量适形性好等优势。然而，颅底脑膜瘤(SBMs)的治疗可能对邻近的具有辐射敏感的结构(如颅神经)造成重大风险。分割伽玛刀放射外科(fGKRS)可以降低这类风险，但直到最近它还没有在传统的基于固定钉的系统中得到实际应用。本研究报告作者使用可复位的(relocatable)非侵袭固定系统,采用分割伽玛刀放射外科(fGKRS)治疗颅底脑膜瘤(SBMs)的经验。
作者对至间对所有使用可Extend可复位框架系统或ICON系统进行分割伽玛刀放射外科(fGKRS)治疗颅底脑膜瘤(SBMs)的患者进行回顾性研究。评估患者的人口学特征、伽玛刀放射外科治疗前后的肿瘤特征、病灶周围水肿、既往治疗细节和临床症状。进行伽玛刀放射外科治疗前、后及后续随访的体积分析。
25例患者符合纳入标准。应用Icon系统治疗19例，Extend系统治疗6例。伽玛刀放射外科治疗前平均肿瘤体积为7.62 cm3(范围4.57-13.07 cm3)。中位边缘剂量为25 Gy，分为4(8%)或5(92%)次照射。
每个肿瘤都采用多个等中心点的计划。放射肿瘤学家通常处方以5天分割，每次分割5Gy，和之前的研究中所使用的计划方案一样。(图1)。确定了相邻重要结构的最大点剂量约束（The maximum point dose constraint）(定义为体积0.035 cm3)，根据以前发表的指南(5次分割的视觉通路剂量约束为25Gy,脑干的剂量约束为31 Gy），治疗时合12个月随访时的肿瘤轮廓见图1。
图1。左侧内侧前床突脑膜瘤治疗前(A, 2.97 cm3)和治疗后12个月(B, 2.30 cm3)的MR图像，左侧桥小脑角脑膜瘤治疗前(C, 9.36 cm3)和治疗后12个月(D，7.88cm3)的MR图像。两处肿瘤的总剂量均为25Gy，分5次分割治疗。
中位随访时间为12.4个月(范围4.7-17.4个月)。两例患者(9%)在第一次随访时出现新发颅神经病变。治疗后肿瘤体积平均减少15.9%，其中6例(27%)在第一次随访中出现颅神经病变改善。首次随访扫描的中位时间为3.4个月(范围2.8-4.3个月)。3例患者(12%)在第一次随访时出现无症状的轻度的病灶周围水肿，随后病情稳定。
分割伽玛刀放射外科(fGKRS)使用可复位、无创固定系统治疗颅底脑膜瘤(SBMs)，患者耐受性良好，肿瘤控制率满意，放射毒副作用有限。未来需要进行长期随访的对单次伽玛刀放射外科（GKRS）或分割立体定向放疗（fractionated stereotactic radiotherapy）进行比较的前瞻性研究，以验证这些发现，并确定该方法在颅底脑膜瘤(SBMs)治疗中的有效性。
颅内脑膜瘤的初步治疗包括观察、外科手术、放射外科/放射治疗，或联合上述治疗。切除手术是脑膜瘤的主要治疗手段，尤其是当可以完全切除时。然而，颅底脑膜瘤（SBMs）构成了一个特殊的挑战，因为它们靠近一处或多处重要的神经血管结构，而切除手术可带来高的致死致残率。伽玛刀放射外科（GKRS）与手术联合或作为主要的治疗方式，均已被证明是治疗颅底脑膜瘤可行的达到肿瘤控制的肿瘤选项。在一项对972例患者的研究中，大多数的颅底脑膜瘤采用伽玛刀放射外科治疗，Kondziolka等报道的5年、和达到的精算肿瘤控制率分别为93%，87%，和87%。Minniti等的对18项研究1626例颅底脑膜瘤患者采用伽玛刀放射外科治疗进行大型文献综述，平均的精算控制率为87.6%。在大多数大型研究系列中，神经系统症状改善率在8%到66%。在作者的研究中，在短的随访期内发现类似的肿瘤控制率以及神经系统改善率。
使用分割伽玛刀放射外科（fGKRS）相比单次分割伽玛刀放射外（GKRS）治疗的放射生物学基本原理
而小病灶的单次分割治疗既能有效控制肿瘤也能保护正常组织，平衡大型肿瘤的肿瘤控制和辐射诱导的毒副作用是一个相当大的挑战。如放射治疗肿瘤协作组(RTOG)试验9005所显示的，当肿瘤直径大于2-3厘米时，能够安全地在单次分割中对大型肿瘤照射足够的剂量会受到限制。分割伽玛刀放射外科（GKRS）治疗(通常为2-5次分割)，尤其是对较大肿瘤和邻近重要关键结构的大型肿瘤，可提供比单次分割伽玛刀放射外科（GKRS）更好的对肿瘤控制和正常组织毒副作用的平衡。
分割伽玛刀放射外科（fGKRS)治疗大型肿瘤
习惯上，大多数脑膜瘤研究系列已排除大型体积的肿瘤，直径为30 - 35mm是建议的放射外科治疗的截断值（cutoff）。几个研究系列注意到脑膜瘤最大直径>8厘米的病人接受放射外科治疗的预后结果很差。当使用单次伽玛刀放射外科（GKRS）治疗大型肿瘤时，辐射诱发的毒副作用的风险也在增加。Han等报道的28例接受根据线性二次模型的分割伽玛刀放射外科（fGKRS)治疗大型脑膜瘤(体积> 10 cm3)。中位肿瘤体积21 cm3，中位处方剂量为7.5 Gy/2次分割(范围5-8 Gy)， 6 Gy/3次分割(范围5-6.5戈瑞)和4.5戈瑞/4次分割。分割伽玛刀放射外科（fGKRS）组5年的无进展生存率较高(92.9%相比单次分割伽玛刀治疗组的88.1%)。而且，患者接受多次分割伽玛刀放射外科（multisession GKRS）的并发症发生率较低(单次分割组的并发症率为33%，fGKRS组的并发症率为7.1%；p = 0.017，危险比5.7:1)。Park等发现使用分割Perfexion伽玛刀进行分割放射外科治疗大型(> 10cm3)颅底脑膜瘤（SBMs）是安全有效的，只有17%的患者出现新发的颅神经病变。本研究中的中位肿瘤体积为7.62 cm3(范围4.57-13.07 cm3)，1年的总的无进展生存率为82.5%。四个这类患者被随访长达40个月，并有中位体积平均减少30%(-39.3%到-12.3%)。
颅神经毒副作用
不同的颅神经在辐射耐受性方面有明显的差异，特殊的感觉神经(如视神经和耳蜗神经)能耐受的辐射最地，而鞍旁区域的神经、面神经和后组颅神经可耐受较高的剂量。在对763例鞍区/鞍上脑膜瘤患者的多中心研究中，采用单次分割伽玛刀方射外科（GKRS）治疗，剂量截断值为13Gy,中位随访期为66.7个月，9.6%的患者出现新的或加重的颅神经障碍。分割伽玛刀放射外科（fGKRS）理论上可以规避这个问题，使正常组织得以在两次分割治疗之间恢复。毗邻视神经通路的肿瘤通常不采用单次分割放射外科治疗，因为不能以治愈剂量治疗这些肿瘤，同时保持视觉通路受照剂量符合耐受剂量的限制。随着分割放射外科的出现，这些肿瘤现在可以在不超过视神经最大耐受剂量，以4-5次分割的形式接受治疗。Adler等报道27例视神经周围脑膜瘤的临床资料(距离视神经通路的“短段（short segment）”2毫米以内，采用射波刀放射外科治疗进行多次治疗，平均边缘剂量为20.3Gy，分2-5次分割。该组的局部控制率和视觉保存率为为94%。在本研究的25例患者中，颅底脑膜瘤（SBMs）平均边缘剂量为24.9戈瑞，分4-5次分割治疗。在第一次随访中，22例患者中有2例(9%)出现新发颅神经病变症状，而6例(27%)患者颅神经病变有改善。无患者出现视力下降。
病灶周围脑水肿
在治疗大型颅内脑膜瘤时，高的单次剂量的照射可能与瘤周脑水肿（PTE）风险增加有关。Kuhn等报道肿瘤体积> 7 cm3的患者相比肿瘤体积<7 cm3的患者,症状性脑水肿的机会会增加4.9倍。发生治疗后水肿的其他危险因素是治疗前的脑水肿的量，以及肿瘤与大脑的接触面区域范围。相比单次分割放射外科治疗,分割放射治疗有较低的症状性脑水肿的风险。这一点在本研究中得到了很好的支持，只有3例患者没有任何症状，瘤周脑水肿（PLE）有轻微的增加，不需要进一步治疗。
Extend/ICON 的优势
据我们所知，只有3家机构在过去报告过使用Extend情况的经验，以及一个中心描述过ICOB系统。这些研究中使用分割伽玛刀放射外科治疗的肿瘤的特点在表6中列出。以前的伽玛刀装置主要的限制是必须反复或延期使用侵袭性基于固定钉的立体定向框架。可重复位的伽玛刀Extend框架系统和Icon型伽玛刀系统的热塑性面罩排除了需要重复地或研期使用的基于固定钉的系统的应用。这对有过开颅手术的病人来说是具有很大的优势开颅术(我们的研究系列中有12个)。Extend装置的主要的限制是必须要有一个完整的上颚（upper plate）和齿列（dentition）以对牙科咬件（dental mouthpiece）提供足够的支撑。而且，复位检测工具(repositioning check tool)十分麻烦。Icon型克服了这些限制，使用热塑性面罩和使用红外线跟踪患者鼻部的标记物作为治疗分割内移动的管理系统，加上锥形束CT(CBCT）图像引导。该系统具有较高的精度和稳定性，也在一项临床前前瞻性研究中得到证实。然而，Rutgers癌症研究所最近的一项回顾性研究表明面罩固定效果相比头架固定，分割治疗内的误差明显较大。此外，面罩固定相比头架固定，在设置和分割治疗内误差两方面的平移和旋转方向上，均有较大的变异性。在计划治疗小型病变或病变邻近关键结构时必须要考虑与固定面罩有关的移动误差的多变性。
结论
伽玛刀可重复的固定系统的开发使用伽玛刀Extend系统和后续采用的ICON型伽玛刀热塑性面罩固定系统，简化了多次伽玛刀放射外科（GKRS）治疗，增加了适应证的数量。它们对于克服靠近关键神经血管结构的大型颅底脑膜瘤（SBMs）的剂量限制特别有用。
