作者：高丽丽
胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管引起反酸、烧心等症状。
反流也可引起口腔、咽喉、气道等食管邻近的组织损害，出现食管外表现，如哮喘、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、声嘶、咽喉炎和牙蚀症等。
GERD临床亚型包括反流性食管炎（也称糜烂性食管炎，内镜下祼眼能观察到不同程度的黏膜破损）、非糜烂性胃食管反流（NERD，也称内镜阴性的GERD）和以食管下段鳞状上皮被化生的柱状上皮取代为特征的Barrett食管。
根据我国胃食管反流病基层诊疗指南，难治性胃食管反流病（rGERD）是指使用双倍剂量质子泵抑制剂（PPI）治疗8-12周后，烧心和（或）反流等症状无明显改善的GERD。
导致rGERD发生的原因很多，包括夜间酸突破、非酸反流、PPI抑制不全、食管高敏感性、食管动力异常、药物代谢个体差异等。下面让我们来看看能用于rGERD的药物有哪些。
质子泵抑制剂
质子泵抑制剂（PPI）是GERD治疗的首选药物，对于难治性GERD者，抑酸治疗仍是基础。不同PPI的转换治疗对部分难治性GERD者有较好的疗效。
难治性GERD的病因有持续的酸反流如PPI快代谢、解剖异常（如巨大食管裂孔疝）等。
双倍剂量PPI可减少CYP2C19基因多态性对抑酸治疗效果的影响。对出现食管裂孔疝等并发症者，PPI剂量通常需加倍。
H2受体拮抗剂（H2RA）
夜间酸突破（NAB）是指在每天早晚餐前服用PPI治疗的情况下，夜间胃内pH<4，持续时间>1h，控制夜间酸突破（NAB）是rGERD治疗的措施之一，治疗方法包括调整PPI用量，睡前加用H2RA、应用血浆半衰期更长的PPI等。
质子泵抑制剂（PPI）抑酸起效迅速、抑酸强大、作用持久，但长期服用可引起夜间酸突破现象。
H2受体拮抗剂（H2RA）可减少50-70% 24h基础胃酸分泌，并抑制夜间和各种刺激诱发的胃酸分泌，尤其能有效抑制夜间基础胃酸分泌，但对餐后最大胃酸分泌的抑制作用不如PPI。
因此，质子泵抑制剂（PPI）与H2受体拮抗剂（H2RA）联合使用可有效控制夜间酸突破，改善部分难治性胃食管反流或夜间酸反流的症状。
神经调节剂
rGERD可能与心理因素及食管内脏高敏感性等有关，精神心理疾病（如焦虑、抑郁等）可导致GERD症状出现，或加重原有GERD症状从而使PPI疗效不佳，这种现象在NERD者中更为常见。
神经调节剂如三环类抗抑郁药物、四环类抗抑郁药物、选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、去甲肾上腺素能和特异的5-HT能抗抑郁药物（NaSSA）、5-HT受体阻断剂及再摄取抑制剂（SARI）、苯二氮䓬类等，主要作用于中枢神经系统，可降低内脏高敏感性，减轻疼痛和不适感，缓解焦虑和抑郁情绪，改善睡眠，进而改善rGERD症状。
（点击查看大图）
促胃肠动力药
胃食管反流可继发于胃肠排空障碍，功能性胃肠疾病常与GERD重叠，进一步致生活质量下降等。
促胃肠动力药物如多潘立酮、莫沙必利、西尼必利、伊托必利、曲美布汀等，主要作用于胃肠道肌间神经丛，包括乙酰胆碱酯酶、5-HT4受体、D2受体等，可增加食管下括约肌（LES）压力、刺激食管蠕动及增强食管收缩幅度、促进胃排空，从而减少胃内容物食管反流，可改善消化不良，减少胆汁、酸反流，还可起到抑制恶心、呕吐，胃肠止痛等作用。
其中多潘立酮为作用较强的多巴胺受体拮抗剂，有外周阻滞作用，可增加食道下部括约肌张力，防止胃食管反流。
伊托必利是一种新型促动力药物，有阻断多巴胺D2受体及抑制乙酰胆碱酯酶的双重作用，可抑制TLESR，但对食管蠕动及LES压力无明显影响。
抑酸药物治疗效果不佳时，考虑联用促胃肠动力药物，特别是对伴有胃排空延迟者，对无胃排空延迟的rGERD者是否有效目前尚未明确。
胆汁结合剂
胃食管反流病的治疗难点在于控制气体或胆汁等非酸反流。非酸反流也可能是导致rGERD的原因之一。
某些情况下，特别是在非糜烂性反流病（NERD）和食管外综合征中，弱酸反流、碱反流、气体反流及反流物中的胆汁、消化酶和食糜既是致GERD的病因也是导致其加重的因素。
胆汁结合剂可缓解胆汁反流引起的症状。中（成）药可通过降气和胃来抑制胃气上逆，通过疏利肝胆来缓解胆汁反流引起的症状等。
（点击查看大图）
减少下食管括约肌一过性松驰的药物
胃食管低动力状态是GERD的主要动力学特征，也是胃食管反流常见的诱发或加重因素。
下食管括约肌一过性松弛（TLESR），食管蠕动功能减弱和廓清能力下降，食管下括约肌（LES）压力过低是GERD的常见病理状态。
TLESR抑制剂巴氯芬为选择性γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，通过调节GABA受体旁路，增加LES压力和长度，缩小食管胃连接处夹角，促进胃排空，而减少TLESR的发生、抑制反流，改善rGERD症状。因其可通过血脑屏障，引起恶心、头晕、困倦、虚弱、焦虑等中枢神经系统不良反应，限制了其在临床的应用。
参考文献：
1胃食管反流病基层诊疗指南（）[J].中华全科医师杂志,,18(7):635-641.
2胃食管反流病基层诊疗指南（实践版·）[J].中华全科医师杂志,,18(7):642-646.
3抗抑郁药治疗难治性胃食管反流病的研究进展[J].中华消化杂志,,39(11):791-792.
4中国胃食管反流病专家共识意见[J].中华消化杂志,,34(10):649-656.
5陈姗姗等.难治性胃食管反流病的诊治[J].胃肠病学和肝病学杂志,,22(10):1051-1054.
6李松霏等.难治性胃食管反流病的治疗进展[J].胃肠病学,,22(7):439-441.
7湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则（试行）[J].中南药学,,14(7):673-683.
8药学综合知识与技能[M].北京:中国医药科技出版社,:290-299,310.
9药学专业知识二[M].北京:中国医药科技出版社,:012-016,067-074.
10中国胃食管反流病多学科诊疗共识[J].中国医学前沿杂志,,11(9):30-48.
11高血压合理用药指南（第2版）[J].中国医学前沿杂志,,9(7):28-126.
12胃食管反流病治疗共识意见（，西安)[J].中华消化杂志,,27(10):689-690.
13王蓝等.难治性胃食管反流病的研究进展[J].中华胃食管反流病电子杂志,,3(4):179-181.
14胃食管反流病中医诊疗专家共识意见（）[J].中国中西医结合消化杂志,,25(5):321-324.
15谭佳成等.难治性胃食管反流病的处理对策[J].中华消化内镜杂志,,31(6):353-354.
16老年人功能性消化不良诊治专家共识[J].中华老年医学杂志,,34(7):698-702.
