为了促进肿瘤治疗的学术交流，建立全新的学术沟通模式，“达伯院”系列视频旨在邀请才华横溢、具有表达天赋的青年医生为我们解读最新学术前沿，分享个人独到的见解。众所周知，肌层浸润性膀胱癌系统治疗方案进展缓慢，目前高级别证据仅支持对可切除（cT2-T4aN0M0）的MIBC在根治性膀胱切除术（RC）术前进行联合顺铂的新辅助化疗，而有望提高肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗疗效的模式，一是免疫单药治疗，二是免疫联合化疗。本次“达伯院”系列第一期特别邀请天津医科大学肿瘤医院杜君教授，为我们解读肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗之路。
肌层浸润性膀胱癌
新辅助化疗现状
目前对于T2~T4期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，各大指南推荐的一线标准治疗方案仍然是以顺铂为基础的新辅助化疗后进行根治性膀胱切除术（RC）。新英格兰杂志刊登了关于肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗相关研究，研究证明术前新辅助化疗能明显降低患者的病理分期，其中38%的患者达到了病例完全缓解（pCR），另外更重要的是明显提高了根治性膀胱切除术术后五年生存率（43% to 57%）。
新辅助化疗随机临床研究
此研究可谓一石激起千层浪，后续的一些研究也证实的新辅助化疗的疗效。基于多项研究的结果，新辅助化疗正式在肌层浸润性膀胱癌站稳脚跟，但新辅助化疗仍有瑕疵，因为并非所有的患者都能从中获益，大约50%的患者会因为新辅助化疗而延迟最佳手术时机，甚至部分患者会出现病情进展，因此新辅助化疗的地位并不是世代永固。
肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗
肌层浸润性膀胱癌
新辅助免疫治疗研究进展
随着免疫治疗时代的来临，免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌领域取得了一些突破性进展，如PURE-01研究中更高的病理完全缓解率和无疾病进展生存时间、ABAUS研究中无法耐受化疗的患者使用免疫治疗耐受良好等等，它们向传统的新辅助化疗发起挑战。这些在ESMO、ASCO-GU、 EAU发表的肌层浸润性膀胱癌的新辅助免疫治疗II期临床研究，令全世界泌尿肿瘤医生为之一振。
PURE-01研究是一项II期临床研究，纳入了70例顺铂耐受或不耐受的MIBC患者，患者在根治性膀胱切除术前接受免疫治疗。其中，患者基线情况接近真实世界，20%患者伴有上尿路积水，82%的患者是单纯的尿路上皮癌病理类型，18%患者伴有少见的病理亚型，92%患者可耐受顺铂为基础的化疗。研究结果显示，整体患者病理完全缓解率42%，PD-L1高表达和PD-L1低表达的患者分别为54.3%和13.3%。
PURE-01研究及相关结果除了疗效外，围手术期并发症发生的差异情况也是一大关注热点。 EAU发表的一篇研究，回顾性分析802例病人，61例接受MVAC新辅助化疗，52例接受新辅助免疫治疗，689未接受任何新辅助治疗。研究显示：接受新辅助免疫治疗的病人发生发热及肠梗阻风险更高，发生切口裂开及肾造瘘风险更低。同时，本次会议中PURE-01研究也更新了1年无疾病进展率数据，接受新辅助免疫治疗的病人具有更高的1年无疾病进展率，达到了95.2%。
围手术期并发症发生的差异情况
PURE-01研究，1年无疾病进展率数据
与之对应的，另一项免疫治疗作为新辅助治疗的II期研究——ABACUS。研究纳入的是无法耐受或拒绝接受以顺铂为基础联合化疗的患者，这类患者亟需寻求一条新的出路，尽可能延长生存时间。研究最终纳入了68例患者，其中29%的患者术后病理显示为pCR，39%的患者降期至非肌层浸润性膀胱癌。和PURE-01研究相似，该方案在PD-L1阳性的患者也显示出了优势，其pCR的比率显著高于阴性患者（40% vs 16%）。两大研究的结果提示免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗已初见成效，未来能否取代新辅助化疗，掀起肌层浸润性膀胱癌的新风暴，让我们拭目以待。
ABACUS研究及相关结果
ABACUS和PURE-01研究汇总
新辅助免疫治疗
疗效预测指标
此外，免疫治疗作为新辅助治疗方案，还需要相应的生物标记物来预测其疗效，从而挑选出能够从中获益的患者，避免延误手术时机。PURE-01研究发现：患者TMB＞15mut/Mb，具有更高的病理完全缓解率，TMB与DDR突变显著相关。而另一项关于DDR作为尿路上皮癌免疫治疗疗效预测指标的相关研究中，研究回顾分析60例晚期膀胱癌患者，结果表明DNA损伤修复（DDR）基因突变在尿路上皮癌免疫治疗中与较好的临床结局相关，DDR基因突变的患者，客观缓解率（ORR）可以达到80%，即使是尚未明确的DDR基因突变，客观缓解率（ORR）也能达到54%，而没有DDR基因突变的患者，客观缓解率（ORR）仅为19%，同时DDR基因突变患者良好的客观缓解率可以转变为PFS和OS的延长。可以说PD-L1、TMB和DDR为肌层浸润性膀胱癌新辅助免疫治疗的未来蓝图再添浓墨一笔。
PURE-01研究生物标记物分析
不同DDR表达患者的客观缓解率
小结
总而言之，新辅助化疗+根治性膀胱全切术仍然是肌层浸润性膀胱癌的一线治疗方案，其地位尚无人能撼动，但新辅助免疫治疗的II期临床试验结果令人鼓舞，值得进一步深入研究，未来能否取代新辅助化疗，我们寄予厚望。新辅助免疫治疗的疗效预测方面，根据肿瘤的特点，PD-L1、TMB及DDR突变可以作为治疗决策的参考，但还需进一步探索和细分，使临床决策更加充分。最后，联合治疗是目前免疫治疗的一大趋势，如果说新辅助免疫治疗是开胃小菜的话，新辅助免疫治疗+化疗的联合治疗的结果才是新辅助治疗的主菜，未来肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗之路的蓝图已徐徐展开。
专家简介
杜君 教授天津医科大学肿瘤医院 泌尿外科
医学博士、副主任医师
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员
天津市抗癌协会泌尿肿瘤专委会秘书长
北京肿瘤学会泌尿肿瘤专委会委员
JCO中文版-泌尿男生殖系统肿瘤专刊青年编委
天津市医学会泌尿外科学分会微创学组委员
承担及参与国家自然基金3项，发表SCI论文10余篇
