▎药明康德/报道
日前，一项利用CRISPR技术编辑T细胞的临床试验的初步数据在第61届美国血液学会（ASH）年会的摘要中公布，回答了上述3个问题。这是美国首个在癌症患者中检测被CRISPR编辑过的免疫细胞（CRISPR-Edited Immune Cells）安全性的临床试验。
本次报道的临床试验由宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心Stadtmauer教授团队领导。T细胞从两例多发性骨髓瘤患者和一例肉瘤患者中抽取，3位患者皆经过多次治疗，但癌症依然进展。研究人员利用CRISPR技术对T细胞的进行多步改造。第一步，研究人员利用CRISPR/Cas9技术敲除了T细胞原有的TCR（TCRα、TCRβ）和PD-1受体。T细胞受体（TCR）是T细胞表面特异性识别抗原和介导免疫应答的分子。敲除原有TCRα和TCRβ可确保T细胞与正确与癌细胞表面抗原相结合。敲除PD-1受体能去掉抑制TCR细胞疗法活性的“刹车”，进一步增强这款TCR疗法攻击癌症的能力。
这些改造完成后，研究人员接着利用慢病毒插入一个亲和力被增强的T细胞受体基因，使得被基因编辑的T细胞可靶向癌细胞上名为NY-ESO-1的抗原。NY-ESO-1抗原是一种癌症睾丸抗原（CTA），它通常只在睾丸或卵巢组织中表达，然而在多种癌症中，这种抗原会重新开始表达。因此，它为T细胞疗法提供了一种特异性强，而毒副作用弱的靶标抗原。最后，经过多重改造的T细胞被回输到患者体内。
CAR-T和TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。其中CAR-T是利用能够与特定抗原结合的抗体片段来识别肿瘤细胞表面的抗原。而TCR-T是利用α和β肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈现在细胞表面的多肽片段。值得注意的是，MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，也就是说TCR-T，能够靶向细胞内外的多种抗原。通常情况下，TCR-T细胞侵入肿瘤内部的能力要强于CAR-T细胞。
上述3例患者分别在1月、4月以及8月接受了治疗，目前都还活着。患者们对治疗耐受良好，没有出现神经毒性或细胞因子释放综合征（CRS）。其中一名患者病情稳定。序列qPCR用于检测外周血中慢病毒转录本的拷贝以及患者的肿瘤活检，显示了T细胞在体内的扩增，稳定持久存活，以及对肿瘤的靶向性。本次试验结果显示了CRISPR基因编辑的T细胞可浸润至肿瘤部位的可行性。
▲CRISPR编辑的T细胞在体内的扩增，并且稳定持久存活（图片来源：参考资料 [3]）
对于这些初步数据，CRISPR先驱Jennifer Doudna博士表示：“这是在患者中使用CRISPR/Cas9基因组编辑的道路上迈出的重要一步，显示了这项技术成为一种安全有效疗法的潜力。”
该研究的主要研究者宾夕法尼亚大学肿瘤学教授Stadtmauer表示：“本次的试验是非常重要的第一步！我们希望它预示着下一代工程细胞的开启，它们可以帮助治疗许多不同类型的疾病和肿瘤。”
参考资料：
[1] ASH: UPenn’s CRISPR-edited immune cells prove safe in small cancer study. Retrieved Nov. 6, , from /research/ash-upenn-s-crispr-edited-immune-cells-prove-safe-small-cancer-study
[2] First-In-US trial of CRISPR-edited immune cells for cancer appears safe. Retrieved Nov. 6, , from /pub_releases/-11/uops-fto110519.php
[3] 49 First-in-Human Assessment of Feasibility and Safety of Multiplexed Genetic Engineering of Autologous T Cells Expressing NY-ESO -1 TCR and CRISPR/Cas9 Gene Edited to Eliminate Endogenous TCR and PD-1 (NYCE T cells) in Advanced Multiple Myeloma (MM) and Sarcoma. Retrieved Nov. 6, , from /ash//webprogram/Paper122374.html
[4] CRISPR Approach To Fighting Cancer Called "Promising" In 1st Safety Test. Retrieved Nov. 6, , from /sections/health-shots//11/06/776169331/crispr-approach-to-fighting-cancer-called-promising-in-1st-safety-test
