抗生素相关性腹泻(AAD)主要是指使用抗生素后导致肠道菌群紊乱而引起的腹泻,同时也包括抗生素本身的毒副作用导致的腹泻。
AAD 的定义为:在抗生素治疗2小时至2个月的过程中发生无法解释的腹泻,这种腹泻时间超过2天,每天2次以上不成形稀便或水样便。对于那些使用抗生素后,腹泻症状轻微,持续时间小于2天的患者,则不考虑患AAD。
此定义对AAD 流行病学的调查有着重要意义。此外,还要排除其他病因(炎症性肠病、肠易激综合征、食物不耐受等)。
一、病因
口服或注射用抗生素在应用过程中均可发生腹泻,尤其在长期应用广谱抗菌药物后,敏感菌受到抑制而非敏感菌乘机大量繁殖。几乎所有口服抗菌药物均可引起腹泻,由于菌群交替所致,称为菌群交替性肠炎或与抗菌药物相关性肠炎。
引起腹泻的抗生素有青霉素类、氨苄西林类、氯霉素、头孢菌素类、林可霉素、克林霉素、利福平等。绝大多数AAD的病原菌尚未明了。艰难梭菌是已被肯定的AAD 病原体,25%~33%的AAD 由艰难梭菌引起。其他病原体如金黄色葡萄球菌、产肠毒素产气荚膜梭菌、产酸克雷伯菌和念珠菌属等病原体可能也会导致AAD,值得临床关注。
二、发病机制
AAD 的病因、发病机制复杂,目前尚未完全清楚。
01
肠道菌群紊乱
目前多数研究者认同抗生素使用破坏了肠道正常菌群是引起腹泻的最主要的病因。抗生素使用后,短期和长期的影响是肠道菌群的结构改变,多样性减少,菌群组成结构重新分布。肠道菌群结构的改变导致肠道可用资源和细菌种群之间相互作用的改变,开放病原菌侵入结合位点以及导致定植抗力的丧失,引起肠道菌群失调(图1、2)。
图1 抗生素相关性腹泻的发病机制示意图
图2 抗生素相关性腹泻病理生理机制
02
抗生素干扰糖和胆汁酸代谢
抗生素治疗后,肠道生理性细菌明显减少,多糖发酵成短链脂肪酸(SCFA)减少,未经发酵的多糖不易被吸收,滞留于肠道而引起渗透性腹泻;抗生素应用使具有去羟基作用的细菌数量减少,特别是具有α-去羟基功能的细菌数量很低时,致使鹅脱氧胆酸的浓度增加,强烈刺激大肠分泌,常继发分泌性腹泻。
03
宿主肠黏膜免疫应答模式变化
机体感染后易感性增高,肠腔内微生物相关分子模式(MAMP)发生改变,这种变化被宿主肠上皮细胞(IEC)表面的模式识别受体(PRR)所感知,肠上皮细胞与肠道优势菌之间的相互作用关系发生变化,导致肠壁的杯状细胞分泌的紧密连接蛋白量降低,增加了肠壁通透性,继而出现细菌移位和肠源性感染。
04
抗生素的直接作用
某些抗生素(如大环内酯类)是胃动素受体的激动剂,而胃动素为胃肠肽,可以刺激胃窦和十二指肠收缩,引起肠蠕动增快,导致腹泻、肠痉挛和呕吐。婴幼儿胃酸度低,免疫系统发育不完善,血清免疫球蛋白和胃肠分泌型IgA 较低,补体水平低,对外界环境变化耐受力差,使用抗生素后容易发生AAD。低胎龄、低体重、低日龄为导致住院新生儿发生AAD 的危险因素。除年龄因素外,抗生素的种类、数量、作用时间、联合使用以及基础病的严重程度也是发生AAD 的重要影响因素,另外,质子泵抑制剂、肠道疾病、免疫抑制、住院时间、外伤手术、内镜检查、鼻饲等也与AAD 的发生有关。
临床表现
AAD 以腹泻为主要表现,其临床症状可轻可重。
轻型AAD:患者仅表现解稀便2~3次/天,持续时间短,恶心、呕吐少见,便常规及粪便培养无异常发现,多数停用抗生素后可自愈。该型属于一、二度肠道菌群失调,易被临床医师忽视。
中型AAD:患者肠道菌群失调在二度和二度以上,临床腹泻次数时多时少,有时呈小肠性腹泻,有时呈结肠性腹泻,大便可出现红细胞、白细胞,反复大便普通培养找不到病原菌,可以合并肠道机会菌感染(如变形杆菌、肺炎克雷伯菌、非伤寒沙门氏菌等)。值得注意的是,该型易被诊断为感染性肠炎而不断使用大剂量广谱抗生素,其结果导致抗生素与腹泻形成恶性循环,病情发展。
重型AAD:患者在严重肠道菌群紊乱基础上往往继发有特殊条件致病菌感染(如艰难梭菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌等),其临床症状重,常腹泻水样便10~20次/天,假膜性肠炎(PMC)大便中可见漂浮的假膜,可伴发热、腹部不适、里急后重。金葡菌性AAD 患者粪便多为绿色水样便,量大,可伴发热、腹痛等症状。金葡菌假膜性肠炎首先触发小肠病变,有黄绿色假膜,与肠黏膜结合松散,易剥脱。患者粪便培养有大量金葡菌繁殖。
少数极其严重者(如暴发性结肠炎):除有腹泻外还可发生脱水、电解质紊乱、低蛋白血症或败血症等,甚至出现中毒性巨结肠而表现为高热、恶心、呕吐及肠鸣音减弱,此时腹泻可能停止,也可能发生肠穿孔等危及生命。
诊断
无腹泻患儿在使用抗生素后发生腹泻并能排除基础疾病或其他相关原因所致的腹泻,即要考虑AAD;若同时有肠道菌群紊乱证据,则诊断AAD 基本成立。抗生素使用后出现严重腹泻,不但有肠道菌群紊乱证据,而且出现大量机会菌(如变形杆菌、克雷伯菌等)成为优势菌或检出特殊病原菌(CD、金黄色葡萄球菌、白念珠菌)感染证据也是诊断AAD的有力证据(图3、4)。
图3 二步法诊断CDI 步骤图
图4 三步法诊断CDI 步骤图
预防治疗策略01
立即停用抗生素或调整抗生素
一旦考虑本病,应停用原抗生素,避免进一步造成菌群失调。约22%的病例在停用抗生素后3 天内临床症状缓解。
02
尽早补充益生菌,恢复肠道正常菌群
抗生素使用后,肠道菌群的结构改变,多样性减少,菌群组成结构重新分布。肠道菌群结构的改变导致肠道可用资源和细菌种群之间相互作用的改变,开放病原菌侵入结合位点并导致定植抗力的丧失,诱导耐抗生素机会菌株的定植。因此,AAD 主要是由于肠道菌群紊乱所致,可在抗生素治疗期间或之后补充益生菌通过受体竞争、营养争夺、抑制上皮细胞和黏膜上的致病菌、产生抗菌物质、降低结肠pH 和免疫刺激等机制,来维持或恢复肠道的菌群稳态,通过合适的、恰当的免疫反应(免疫调节和免疫耐受)维护宿主健康。
目前通过益生菌防治AAD 的证据正在不断增长。常用益生菌制剂包括双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等,此外合生元和益生元也有相同或类似作用。
03
加强对症支持治疗
维护水、电解质及酸碱平衡,必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD 毒素A 和毒素B,用于严重病例和复发病例。补充锌等微量元素可保护肠道黏膜,避免肠道进一步损伤。禁止使用、避免使用复方地芬诺酯(苯乙哌啶)、阿托品、咯哌丁胺等抗蠕动药物及麻醉止痛药等。
04
针对AAD中特殊细菌感染的治疗
以CD 感染引起的腹泻(CDAD)的治疗较为困难。对有严重腹泻或明显结肠炎者,应该早期予以甲硝唑或万古霉素治疗。由于甲硝唑或万古霉素有停药后多次复发的现象以及其本身也可以引起艰难梭菌性肠炎的问题,可应用其他治疗药物如非达霉素、利福昔明替加霉素等,其中非达霉素是一种大环内酯类药物,抗菌谱窄,对肠道正常菌群影响小,疗效与万古霉素相当,但复发率更低,有可能成为CDI患者口服治疗的一线药物。
05
严格掌握使用抗生素的指征
抗生素应用的种类越多、剂量越大、疗程越长,发生AAD的风险也就越高,尤其是CDAD的风险会更大。因此,限制抗生素的使用是降低AAD发病最根本、最有效的方法。使用抗生素宜根据患儿具体病情选用对肠道菌群影响较小的药物,尽量选用窄谱或AAD发生率低的抗生素。
06
感染控制措施,预防CD感染
绝大多数CD是外源性感染,而医院环境是CD的主要来源。医护人员的手、环境表面、病房用品和医疗器械、感染患者等是潜在医院CD的来源。因此,加强对医院环境的管理对CDI的预防至关重要。
本文摘自:武庆斌 郑跃杰 黄永坤 主编《儿童肠道菌群——基础与临床》一书。
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益生菌在预防抗生素相关性腹泻中的作用
由于抗生素改变肠道菌群的结构,菌群多样性减少和菌群组成结构重新分布,导致肠道可用资源和细菌种群之间相互作用的改变,健康的肠道菌群稳态被破坏。恢复或重建健康肠道菌群的措施有补充益生菌、特异性改变肠道菌群组成、应用活性的益生元和粪菌移植。策略是停止使用抗生素或使用窄谱抗生素;在肠道菌群紊乱后、致病菌繁殖前及时进行干预。
益生菌生物功能的作用机制:
1.减低TNF-α产生和增加MUC2表达,减少肠上皮凋亡和增加黏蛋白产生,增强肠屏障功能;
2.增加丁酸产生或上调防御素和抗菌肽水平,增强宿主抗微生物多肽产生;
3.产生小分子有机酸,减低肠腔pH,以及产生细菌素或小菌素发挥抗菌作用;
4.直接或间接产生阻止致病菌黏附的蛋白,与致病菌竞争上皮结合黏附位点,发挥竞争拮抗作用;
5.减少IL-8分泌或阻断反调节因子IκB降解,阻断促炎症分子,增加IgA产生,增强黏膜免疫等免疫调节模式;
6.阻断致病菌群体感应信号,干扰致病菌群体之间的联系。由此,益生菌作为功能性营养素,类似于药品(国内已作为药品)广泛应用于儿科临床,治疗急性感染性腹泻、肠易激综合征、AAD、炎症性肠病、过敏性疾病等。
理论上,CDI的发病与正常肠道菌群失调有关,服用益生菌有助于恢复正常菌群,有利于CDI的预防和治疗。因此,益生菌可以作为治疗CDI的辅助药物,益生菌具有直接降解CD毒素或增加对毒素A和毒素B免疫反应的作用。有多个益生菌菌株证实对CDI有效,如布拉氏酵母菌、双歧杆菌属和乳杆菌属等,但缺乏大样本随机双盲对照实验研究。
当前的益生菌制品所含细菌的种类和数量各异,缺乏标准化管理,且有造成血源性细菌或真菌感染的潜在风险。Neut等的一项基础研究表明,细菌类益生菌容易被抗生素影响(平均敏感度为62%),意味着细菌类益生菌与抗生素同服时,药效会被削减;唯有真菌类益生菌菌株——布拉氏酵母菌,其天然耐受抗生素,可以同时与抗生素服用且不影响疗效。益生菌用于预防的效果与抗生素的种类、抗生素的疗程、年龄、住院时间及并发症等危险因素有关,益生菌的数量和菌株对疗效也有一定影响,推荐剂量为≥50亿CFU/d。
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